Albert Einstein é muitas vezes atribuído como dizendo: “A definição de insanidade é fazer a mesma coisa repetidamente, mas esperar resultados diferentes.” Ele provavelmente não disse isto, mas independentemente das suas origens, esta espirituosidade vem em foco quando você lê o comunicado de imprensa de Eisai sobre o início de novos ensaios para o BAN2401.

Após ontem, a farmacêutica japonesa e o seu parceiro americano Big Biotech Biogen anunciaram que estavam a realizar vários ensaios em fase final do seu principal medicamento contra a doença de Alzheimer (AD), o aducanumab, e outros ensaios em fase inicial, depois de um grupo de peritos independentes ter afirmado que iria falhar.

Isso enviou ações das empresas caindo para o vermelho, com a Biogen tendo cerca de 18 bilhões de dólares limpos de sua capitalização de mercado; tanto o índice Nasdaq Biotech quanto o S&P Biotech também foram duramente atingidos, dado o peso da Biogen nas ações biotecnológicas.

Você seria perdoado por pensar que Eisai iria respirar e refletir: Os dados completos ainda não foram publicados, e uma autópsia adequada terá de ser feita. Mas apenas 24 horas depois, ele está procurando prosseguir com outra tentativa de AD com uma droga separada, BAN2401, embora seu alvo como um anti-amilóide, agora certamente um dos alvos mais falhados no biopharma, não é tão diferente do aducanumab.

Este novo ensaio da fase 3, que acaba de começar, irá olhar para 1.566 pacientes com leve comprometimento cognitivo, ou demência leve do mal de Alzheimer, com acúmulo de amilóide, colocando-o contra placebo.

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Isto vem depois do saco misto de dados provenientes da droga no ano passado, especificamente na reunião do CTAD em Barcelona, que tentou usar análises de subgrupos e dados biomarcadores para construir o argumento de que a droga anti-amilóide estava a mostrar um efeito significativo na progressão da doença de Alzheimer.

Houve muita excitação quando as duas empresas relataram dados de 18 meses do estudo fase 2 na AAIC no início do ano, quando encontrou um efeito significativo no declínio cognitivo em pacientes com DC leve que não tinha sido mostrado aos 12 meses, o principal desfecho do estudo. O estudo também revelou um efeito surpreendente no acúmulo de placa amilóide no cérebro, eliminando sinais disso em exames PET em mais de 80% dos pacientes.

Houve um problema com o conjunto de dados, entretanto, e que foi um grande desequilíbrio na proporção de pacientes portadores de APOE4, uma mutação que aumenta o risco de desenvolver AD, no grupo de alta dose (10 mg/kg quinzenal) que parecia estar obtendo o maior benefício do medicamento.

O desequilíbrio foi causado por exigências regulamentares para parar de recrutar portadores de APOE4 no estudo por medo de efeitos colaterais, o que levou a sugestões de que o benefício do medicamento poderia ter sido superestimado.

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No CTAD, Biogen e Eisai tentaram responder a essas sugestões com uma série de análises que eles alegavam mostrar que o desequilíbrio do portador do APO4 não amplificava os efeitos do BAN2401, e segundo o cientista Eisai Chad Swanson, Ph.D, diretor sênior de pesquisa clínica para neurologia, pode de fato ter subestimado seu benefício, já que pacientes com a mutação se saíram melhor com o medicamento do que aqueles sem.

Ele disse na época que havia um “efeito estatisticamente significativo de 30% menos declínio na progressão da doença visto para 10 mg/kg de dose bissemanal versus placebo aos 18 meses no ADCOMS foi impulsionado pelo efeito do tratamento com BAN2401 e não um desequilíbrio na alocação de sujeitos pelo status APOE4″.”

Mas o cepticismo contínuo sobre o BAN2401 parece derivar do pequeno número de portadores de APOE4 no grupo de altas doses em relação ao placebo e uma análise conjunta de 10 mg/kg bissemanal e mensal dos grupos. Este último mostrou 21% menos declínio geral em relação ao placebo na pontuação do ADCOMS aos 18 meses, mas isso foi inclinado para o grupo portador que teve um benefício de 25% comparado com 6% para os não portadores.

Analistas em Jefferies disseram que os dados têm alguns elementos bons, mas “parece um pouco por todo o lado”. Em particular, eles disseram que era encorajador que a progressão da doença de portadores e não portadores seja geralmente consistente “e sugere que o desequilíbrio entre placebo e portador não ajudou a impulsionar o medicamento”.

Eisai, e parceiro para este teste BioArctic, ainda espera que este teste confirmatório se revele vencedor e ajude a estabelecer registros regulatórios. Mas a história do desenvolvimento do medicamento AD lança uma longa sombra, como vimos ontem mesmo.

Gunilla Osswald, Ph.D., CEO da BioArctic, permaneceu otimista, dizendo: “Estamos muito satisfeitos por ver que o estudo de confirmação da fase 3 com BAN2401 no início da doença de Alzheimer está agora iniciado. Há um plano para o recrutamento rápido e Eisai está visando uma leitura final já em 2022”.

“O estudo da fase 3 foi concebido para confirmar os resultados positivos da fase 2b anteriormente observados em pacientes com doença de Alzheimer precoce. A intenção com BAN2401 é retardar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com Alzheimer”