Schizophrenia é uma doença crônica com um curso progressivo que pode ser marcado pela resistência ao tratamento antipsicótico. Isto pode tornar o suporte terapêutico um desafio para o profissional, com resultados parciais e insatisfatórios. Na literatura, o tratamento com olanzapina de alta dose (> 20 mg/dia) parece ser uma boa alternativa à clozapina, o padrão ouro para a esquizofrenia resistente ao tratamento. No presente estudo prospectivo observacional, estudamos o perfil clínico e biológico de pacientes tratados com doses de olanzapina de até 100 mg/dia. No total, 50 pacientes foram avaliados clínica e biologicamente. Encontramos uma relação linear entre a dose oral e a concentração sérica (r de Pearson = 0,83, p < 0,001) com efeitos do tabaco (p < 0,05) e do consumo de café e chá (p < 0,01). A tolerância pareceu ser boa independentemente da dose. Não foi encontrada nenhuma ligação entre concentração e eficiência. Apesar de uma avaliação não exaustiva dos parâmetros farmacocinéticos, não menos importante os dados farmacogenéticos (por exemplo, genotipagem do citocromo P450-1A2 ou da glicoproteína P Abcb1a), os aspectos farmacocinéticos por si só não podem explicar porque é que a doença pode por vezes ser resistente a 20 mg de olanzapina, mas responder a doses mais elevadas. Um estudo de imagem nuclear explorando a ocupação cerebral por olanzapina em altas doses, juntamente com a avaliação farmacocinética acima mencionada, pode ser um paradigma experimental relevante para o estudo dos mecanismos fisiopatológicos da esquizofrenia resistente.