Abstract
Uma mulher japonesa de 45 anos de idade saudável desenvolveu derrame pleural direito, ascite e uma massa pélvica. A salpingo-oophorectomia bilateral resolveu o derrame pleural e ascite. O exame histopatológico dos ovários mostrou tumores bilaterais de Krukenberg com carcinoma de células signet-ring (SRCC). Testes extensivos, incluindo endoscopia gastrointestinal superior e inferior e imagens de corpo inteiro, não detectaram a lesão primária. Seis meses após a salpingo-oophorectomia bilateral, o paciente desenvolveu múltiplas lesões ósseas osteoblásticas na coluna vertebral, pelve e fêmur. Uma biópsia da medula óssea mostrou SRCC. Foram administrados quatro ciclos de S-1 e cisplatina, resultando no encolhimento das lesões osteoblásticas; ela permaneceu estável por um ano. Em seguida, ela desenvolveu uma coagulação intravascular disseminada com progressão da doença nos ossos. Embora tenha sido tratada com paclitaxel, a coagulação intravascular disseminada progrediu, e ela morreu em um mês. Durante a autópsia, o exame microscópico revelou quatro focos de CCRS intramucoso gástrico e mucosa gástrica macroscópica sadia.
1. Introdução
Tumores metastáticos nos ovários são comuns e representam aproximadamente 7-21% de todos os tumores malignos dos ovários. Um tumor de Krukenberg refere-se geralmente a um carcinoma metastático do ovário e caracteriza-se pela presença de células do anel sinete cheias de mucina, que representam pelo menos 10% do tumor . De acordo com um estudo de uma grande série de tumores de Krukenberg, os tumores primários compreendem tumores gástricos (76%), colorretal (11%), mamário (4%), trato biliar (3%), e outros (6%) . Como o manejo e o prognóstico variam dependendo do tumor primário, a identificação da lesão primária é importante. Entretanto, em muitos casos, o tumor primário não pode ser encontrado até o diagnóstico de um tumor de Krukenberg, e, ocasionalmente, nunca é encontrado. Tais casos são diagnosticados com um “tumor primário de Krukenberg”. Quando o tumor primário não é encontrado, a distinção entre um tumor metastático de um câncer oculto e um tumor primário de Krukenberg é um desafio. Neste caso, o tratamento é orientado pelos achados histopatológicos.
Descrevemos um paciente com um tumor metastático de Krukenberg causado por um câncer gástrico primário oculto que foi encontrado durante uma autópsia.
2. Apresentação do Caso
Uma mulher japonesa de 45 anos de idade, portadora do vírus da hepatite B assintomática e saudável, visitou nosso hospital em julho de 2011, queixando-se de uma massa abdominal inferior. Ela não estava tomando nenhum medicamento e não tinha alergias conhecidas a medicamentos. Seu pai tinha tido câncer de cólon.
No exame físico, ela apareceu como uma mulher magra e saudável. Seu peso era 43,3 kg, pressão sanguínea 94/60 mmHg, pulsação 70 batimentos por minuto, respiração 18 respirações por minuto, e temperatura corporal 36,5°C. Havia uma grande massa não palpável na parte inferior do abdómen. Os resultados laboratoriais não foram notáveis, com excepção de um nível elevado de CA125 (117 U/mL). CEA (2,1 ng/mL) e CA19-9 nível (14,3 U/mL) foram normais. A tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdômen e pelve mostrou 28 × 22 × 5 cm de massa ovariana esquerda, derrame pleural direito e ascite (Figuras 1(a) e 1(b)).
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Foi feito um diagnóstico provisório da síndrome de Meigs, e ela foi submetida a salpingo-ooforectomia bilateral (BSO) com resolução do derrame pleural e ascite. No exame histopatológico da peça ressecada, os ovários esquerdo e direito eram 15,5 × 12 × 8 cm e 5,5 × 4,5 × 3,5 cm, respectivamente (Figuras 2(a) e 2(b)). Os resultados da análise microscópica de ambos os ovários mostraram proliferação invasiva de um carcinoma de células signet-ring (SRCC) com invasão linfovascular proeminente dentro do estroma desmoplásico (Figuras 2(c) e 2(d)). A análise imunoistoquímica revelou que essas células tumorais apresentaram positivo para CK7, CK20 (fraco), MUC5AC, MUC6, CDX2 (irregular), CEA e CA19-9 e negativo para MUC2, ER e PgR.
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Embora os achados histopatológicos fossem consistentes com metástases de um adenocarcinoma gástrico, não havia sinais de câncer gástrico. A endoscopia esofago-gastro-duodenal repetida mostrou apenas mucosa gástrica atrófica, mas não houve outras aberrações da mucosa que sugerissem câncer gástrico precoce ou quaisquer lesões sugestivas de câncer gástrico avançado. Uma biópsia aleatória mostrou apenas gastrite crônica sem células tumorais. Para descartar qualquer outro possível tumor maligno, realizamos múltiplos exames como: colonoscopia, ressonância magnética (RM) e TC de uma fina fatia do pâncreas e árvore biliar, ultrassonografia de mama e RM de mama, mas os resultados foram todos negativos. A paciente estava sob observação sem tratamento sistêmico. Seis meses após o BSO, ela desenvolveu lesões osteoblásticas múltiplas assintomáticas nas vértebras, no osso pélvico e no fêmur bilateral. A biópsia da medula óssea mostrou infiltração de células sinet-ring dispersas (Figuras 3(a) e 3(b)).
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Tratámo-la com um regime padrão japonês de câncer gástrico com cisplatina (60 mg/m2 no dia 8) e S-1 (80 mg/m2 no dia 1-21) por quatro ciclos, e aquelas lesões osteoblásticas levemente encolhidas. Após aproximadamente um ano de doença estável, ela desenvolveu dores lombares severas. Os testes laboratoriais mostraram diminuição do nível de hemoglobina (7,6 g/dL), do número de plaquetas (4,2 × 104/μL) e do nível de fibrinogênio (43 mg/dL). Havia esquistocitos em um esfregaço de sangue periférico. O tempo de protrombina (INR 1,62) e tempo de tromboplastina parcial ativada (38,9 s) foi prolongado, e o nível de D-dímero (>36,0 μg/mL) foi elevado. O complexo inibidor de plasmin-α2-plasmina (20,4 μg/mL), complexo trombina-antitrombina (>60,0 ng/mL), e os níveis de desidrogenase láctica (814 UI/L) foram substancialmente elevados. A TC revelou a progressão de múltiplas metástases ósseas. Foi diagnosticada a coagulação intravascular disseminada (DIC) com progressão do carcinoma. Foi tratada com paclitaxel (80 mg/m2 semanalmente) como segunda linha e suporte de hemoderivados, mas morreu em um mês com a progressão de DIC.
A autópsia revelou o seguinte. No exame macroscópico, a mucosa gástrica era erosiva, mas não havia tumor (Figura 4(a)). Entretanto, com uma pesquisa microscópica meticulosa extensa (cortes preparados a partir de 89 blocos) do estômago, conseguimos detectar quatro pequenos focos de CCRS dentro da mucosa atrófica na maior e menor curvatura do corpo gástrico inferior (Figura 4(b)). Os diâmetros das quatro lesões eram menores que 1 mm. Embora não tenha sido observada invasão linfática, foram encontrados vasos linfáticos próximos ao epitélio superficial. A análise imunoistoquímica (IHC) revelou que essas células tumorais apresentaram resultados positivos para CK7, CK20 (fraco), MUC5AC, CEA e CA19-9 e negativos para MUC2, MUC6 e CDX2. A medula óssea da coluna vertebral, esterno e osso ilíaco foi extensamente afetada pelo câncer. Houve também metástases linfonodais disseminadas nas regiões de Virchow, hilar pulmonar e perigástrica, peripancreática e retroperitoneal. Havia metástases linfangiticas no pulmão e infiltração das células tumorais do colo uterino com dilatação dos ventrículos cardíacos bilaterais, congestão hepática, necrose da medula óssea, múltiplas erosões hemorrágicas de todo o trato gastrointestinal, lesão alveolar difusa dos pulmões e inchaço do rim. Estes achados foram indicativos de insuficiência cardíaca congestiva, choque e DIC.
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3. Discussão
Conseguimos um caso de um tumor de Krukenberg. Identificamos SRCCs gástricos intramucosais durante a autópsia. Estes pequenos tumores foram assumidos como sendo a origem do tumor de Krukenberg porque o exame post-mortem não mostrou nenhum tumor primário que não fosse o do estômago. Tanto quanto sabemos, este é o primeiro relato de um tumor de Krukenberg tratado segundo uma suposição da existência de um carcinoma gástrico oculto, que foi posteriormente comprovado durante a autópsia.
Para identificar o local primário, realizamos testes extensivos, incluindo uma endoscopia esofago-gastroduodenal repetida, mas estes resultados foram todos negativos. Na verdade, os tumores encontrados durante a autópsia foram consideravelmente pequenos para serem detectados macroscopicamente.
Embora vários métodos não nos tenham ajudado a identificar o local primário, algumas características sugeriram que este caso era um tumor metastático de um local primário no estômago. Os tumores ovarianos apresentavam algumas características relevantes, como o componente celular do anel sinete, bilateralidade, aparência nodular ao exame grosseiro e invasão linfovascular extensa. Um estudo mostrou que estas características são específicas de um tumor ovariano metastático. Além disso, a coloração imunohistoquímica do tumor ovariano (CDX2, CK7, CK20, MUC5AC e MUC6 foram detectadas e a MUC2 não foi detectada) favoreceu as metástases de um SRCC gástrico. Com base nestas observações, decidimos gerenciar a doença como um carcinoma gástrico.
Um carcinoma gástrico intramucoso raramente metástase, mas alguns relatos descreveram um tumor de Krukenberg de um câncer gástrico precoce. Há um relato de caso de um tumor de Krukenberg causado por um tumor da mucosa gástrica de 3 mm de diâmetro . Nosso caso envolve uma das menores lesões gástricas relatadas até hoje como origem de metástases ovarianas. O risco de metástases linfonodais em um carcinoma gástrico intramucoso indiferenciado é maior do que em um tipo diferenciado (4,2% versus 0,4%) . A gastrite atrófica como complicação também é um fator de risco de metástases porque os capilares linfáticos se aproximam mais da superfície da mucosa em tais pacientes e, consequentemente, as células intramucosas cancerosas podem infiltrar-se mais facilmente nos capilares linfáticos. No nosso caso, os vasos linfáticos estavam perto das células tumorais perto da superfície da mucosa atrófica gástrica. O aspecto histológico indiferenciado destes carcinomas gástricos e a atrofia da mucosa de fundo podem aumentar a probabilidade de metástases.
“Tumores primários de Krukenberg” foram revistos por Joshi . Uma autópsia que não revelou nenhum tumor primário, exceto o ovário, serviu como critério para o diagnóstico de um tumor primário de Krukenberg em sua revisão. No entanto, tal como no nosso caso, alguns casos requerem o exame microscópico de secções completas do estômago para encontrar o carcinoma. Anteriormente, Kraus relatou um caso em que o local primário só foi encontrado após análise de fatias de mais de 200 secções. Na revisão de Joshi, não foi descrito como o exame detalhado foi realizado para descartar um carcinoma gástrico oculto em cada caso. Nosso caso nos leva a acreditar que o diagnóstico de um “tumor primário de Krukenberg” não pode ser feito sem uma autópsia detalhada com o propósito de excluir um carcinoma primário oculto.
Conflito de interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.