Abstract

Fundo: Tumores de células granulares (TCG) ou tumores de Abrikossoff são neoplasias raras que se sabe serem originárias de células de Schwann no sistema nervoso periférico. Estas lesões são geralmente benignas; a malignidade só ocorre em 1-2% dos casos. A ressecção cirúrgica é o método de tratamento tradicional para TCG, mas apresenta vários riscos e desvantagens relacionadas com a incompatibilidade cirúrgica do paciente, o tempo de recuperação prolongado e a possibilidade de recidiva. A crioablação está se tornando um método de tratamento cada vez mais favorecido para tumores, tanto benignos quanto malignos, devido à sua mínima invasividade, propriedades analgésicas naturais e capacidade de estimular a imunidade antitumoral. A crioablação pode contribuir para a prevenção do crescimento de tumores secundários e metastáticos em casos de malignidade, preservando as moléculas antigênicas associadas ao tumor para reconhecimento pela imunidade mediada por células. Métodos: Este artigo descreve um novo método para o tratamento de TCG usando a crioablação. Esta técnica expõe o tecido tumoral a temperaturas extremamente frias, destruindo efetivamente as células tumorais ao comprometer irreversivelmente suas membranas plasmáticas. Para nosso conhecimento, este é o primeiro relato na literatura de técnicas crioablativas sendo utilizadas para TCG. Resultados: A crioablação desta massa foi bem sucedida, sem complicações. As imagens tomográficas durante o procedimento demonstraram cobertura circunferencial de toda a lesão, sem lesão dos tecidos circunvizinhos. Conclusão: A crioablação pode ser usada como alternativa à intervenção cirúrgica para tratar TCG malignos. Este procedimento é minimamente invasivo, menos doloroso e potencialmente eficaz na promoção da imunidade antitumoral.

© 2019 O(s) autor(es) publicado(s) por S. Karger AG, Basiléia

Introdução

Tumores de células grânulos (TCG), também conhecidos como tumores de Abrikossoff, são neoplasias raras descobertas pela primeira vez em 1926 por Abrikossoff e originalmente pensadas como surgindo do tecido do músculo liso. Nas décadas seguintes, estudos imunohistoquímicos e ultra-estruturais das células afetadas revelaram que elas são na verdade de origem celular de cristais neurais, derivadas de células de Schwann que normalmente são responsáveis pela produção de mielina ao redor dos axônios neuronais no sistema nervoso periférico. Os TCG são mais comumente benignos, sendo que apenas 1-2% dos casos se apresentam como malignos, e geralmente ocorrem em mulheres de meia-idade. Os TCG podem ser encontrados em qualquer parte do corpo, mas as áreas comumente afetadas incluem a língua, cabeça, pescoço e tecidos subcutâneos. As células granulares nos TCG são histopatologicamente caracterizadas pela granulação citoplasmática que se manifesta como microtúbulos, microvesículas, estruturas mielínicas e regiões de alta densidade. O componente mielínico dos grânulos, marcado pela presença de esfigmomielina e lipoproteínas, é um indicador de que os GCTs são originários de células de Schwann. As células granulares também têm testado positivo para proteína S-100, associada à neurodegeneração, e enolase neuronal específica, fornecendo suporte adicional para a afiliação dos TCG com células de Schwann .

TBCs podem ser diagnosticados como malignos com base em uma série de características características, incluindo pleomorfismo, atividade mitótica aumentada, metástase distal, ou recidiva rápida após ressecção . O tratamento tradicional para a TCG tem consistido principalmente na ressecção cirúrgica, mas as técnicas não invasivas e ablativas mais recentes têm mostrado vários graus de sucesso. Os autores de uma revisão da literatura sobre os TCG da árvore traqueobrônquica sugeriram que a ressecção cirúrgica é a primeira opção de tratamento para TCG mais sintomáticos e maiores (>8 mm), mas que técnicas não invasivas como neodímio/ ítrio-alumínio-garnet (Nd-Yag) laserterapia ou eletrocauterização são eficazes para casos menos graves. A cirurgia micrográfica Mohs também tem sido utilizada como um método mais simples e preciso de remoção de nódulos solitários subcutâneos . Técnicas ablativas têm sido utilizadas para tratar TCG sob a forma de cautério bipolar endoscópico, injeções de polidocanol submucoso, laser Nd-Yag e a injeção endoscópica de álcool desidratado .

Este relatório demonstra a utilidade da crioablação para uma mulher de 58 anos de idade com história médica passada de hiperplasia ductal atípica pós-lumpectomia, que apresentou ao departamento de emergência dor no flanco direito, disúria e hematúria microscópica. Foi diagnosticada infecção do trato urinário (IU) e posteriormente submetida a urograma de TC com e sem contraste intravenoso. As imagens transversais demonstraram uma massa incidental de tecido mole na gordura subcutânea do seu flanco direito contínua com a musculatura oblíqua externa. A massa era redonda com atenuação homogênea dos tecidos moles (média: 52 unidades Houndsfield ) medindo 1,8 × 1,7 × 1,7 cm (transversal × craniocaudal × anteroposterior). A massa realçada (média: 85 UH) na fase nefrográfica de realce (um pós-injecção de 75-s de atraso) (Fig. 1a). Não foi observada distorção do músculo contíguo ou encalhe da gordura subcutânea adjacente.

Baseada no incidentaloma observado na TC, a paciente foi agendada para uma biópsia guiada por imagem (Fig. 1b). As células tumorais eram grandes e continham grânulos eosinofílicos intracitoplasmáticos, que se pensava representarem lisossomos (Fig. 2a). Os núcleos individuais eram pequenos e regulares, com núcleos discretos. Gotas eosinófilas grandes também podiam ser vistas e eram periodicamente positivas para o Schiff ácido (PAS) (Fig. 2b). As células tumorais eram difusamente positivas (citoplasmáticas e positividade nuclear) para S-100, destacando-se sua origem schwanniana (Fig. 2c). A biópsia não demonstrou características malignas, como atipias celulares ou figuras mitóticas anormais. A lesão foi, portanto, determinada como sendo benigna. Tradicionalmente, o tratamento recomendado para TCG benignos consiste na ressecção cirúrgica curativa. Casos de TCG benignos normalmente não se metástase e muito raramente se tornam malignos. No entanto, os TCG têm uma taxa de recorrência de 20% quando as margens de ressecção não estão livres de infiltração tumoral, e de 2-8% mesmo quando essas margens estão completamente livres. A crioablação pode diminuir a recorrência ao estimular a imunidade sistêmica antitumoral. A paciente desejava tratamento minimamente invasivo e optou pela crioablação percutânea em relação à cirurgia.

Materiais e Métodos

Para a biópsia guiada por TC, uma agulha introdutora coaxial de calibre 17 foi posicionada na massa com o paciente propenso no pórtico de TC. Um total de 3 amostras do núcleo da massa foram obtidas usando uma agulha BioPince calibre 18 (Argon Medical Devices, Frisco, TX, EUA) e submetidas diretamente ao patologista.

Para a crioablação guiada por TC, o paciente foi posicionado propenso no pórtico de TC e preparado da forma estéril habitual. Foram obtidas imagens de TC limitadas para delinear a massa de tecidos moles do flanco direito, junto à musculatura oblíqua, e para o planejamento do procedimento. A pele foi marcada. Utilizando a orientação da TC, 3 agulhas de crioablação IceRod CX de calibre 17 (Galil Medical, Arden Hills, MN, EUA) foram inseridas por fluoroscopia TC direta na massa redonda, homogênea e subcutânea do tumor, duas na porção superomedial e superolateral do tumor e a terceira dentro da porção inferior do tumor. Foi colocada uma luva salina quente na pele sobre a zona de crioablação para ajudar a prevenir a geada.

Resultados

Tecnografia limitada foi obtida a intervalos de 5 e 9 minutos para avaliar a progressão da bola de gelo (Fig. 3a, b). Isto demonstrou a cobertura circunferencial de toda a massa. Após a remoção das sondas de crioablação, foi realizada uma TC limitada, revelando nova hipodensidade interposta entre a massa e a musculatura oblíqua consistente com a bola de gelo (Fig. 3c). Nenhuma hemorragia ou lesão das estruturas circundantes foi notada. No seguimento de 6 semanas, as imagens revelaram uma redução significativa no tamanho da lesão e nenhum realce interno, evidência de que o tecido tumoral tinha sido tornado inviável pelo procedimento de crioablação (Fig. 4).

Discussão

Embora a ressecção cirúrgica seja considerada há muito tempo o método primário de tratamento para TCG, métodos minimamente invasivos e ablativos estão sendo cada vez mais utilizados como alternativas mais práticas. Há muitas vantagens únicas associadas à crioablação que são inatingíveis através da ressecção cirúrgica e outras técnicas ablativas. Por exemplo, a crioablação é um procedimento minimamente invasivo, tornando-a uma opção segura e eficaz para um maior número de pacientes. O tempo de recuperação é menor e o procedimento é menos doloroso devido às propriedades analgésicas intrínsecas do gelo. Também foi demonstrado que esta técnica representa uma ameaça mínima para a arquitetura não-alvo do tecido periarticular dentro das margens do tratamento durante a ablação óssea percutânea. Finalmente, a crioablação em conjunto com a embolização pré-ablação tem mostrado aumentar a relação custo-benefício do procedimento; este método facilita a retração do tumor antes da ablação, reduzindo assim o número de sondas necessárias durante o procedimento real .

Prior research has revealed a positive correlation between survival and immune function prior to treatment, providing evidence for the effective immun response activation elicited by cryotherapy . Enquanto várias técnicas ablativas, incluindo a ablação por radiofrequência (RFA) e ablação por microondas, têm sido associadas a efeitos imunomoduladores benéficos, a crioablação parece oferecer uma vantagem única ao salvaguardar a integridade estrutural das moléculas do antígeno associado ao tumor (TAA) e ao mesmo tempo sujeitar as membranas das células tumorais a danos irreversíveis . Portanto, a crioablação resulta em uma maior percentagem de células dendríticas ativadas após o tratamento, em comparação com a RFA. Foi demonstrado que a ablação por RFA e microondas induzem necrose coagulativa enquanto preservam as membranas celulares tumorais, levando a uma maior chance de recorrência em comparação à crioablação.

Os benefícios da imunidade antitumoral da crioablação derivam de sua capacidade de maximizar a relação necrose/apoptose enquanto protege as moléculas de TAA, que seriam destruídas por técnicas térmicas . Postula-se que a maximização da razão necrose/apoptose serve como um sinal de perigo para o sistema imunológico, facilitando uma eliminação imunológica dos antígenos ofensores e reduzindo a anergia em linhagens clonais de células T específicas do tumor .

Estudos recentes têm tentado explicar o mecanismo por trás da imunidade sistêmica antitumoral induzida pela crioablação. Um estudo experimental mostrou que, comparado com a excisão, técnicas crioablativas inibem a taxa de crescimento de tumores secundários e metastáticos; isto foi associado com níveis elevados de citocinas plasmáticas (IL-_1α e TNF-α) após a crioablação, o que pode contribuir para a estimulação de uma resposta imunológica sistêmica. Os autores concluíram que estes resultados deram razão para atribuir a inibição precoce do crescimento tumoral a respostas imunológicas inespecíficas como a liberação de citocinas, ao invés de uma resposta específica dependente de células T. Entretanto, outro estudo, utilizando análise do repertório de receptores de células T e perfil imunológico após a crioablação, demonstrou a expansão de um pequeno subconjunto de células T no tecido tumoral, bem como no sangue periférico, indicando novamente uma resposta imunológica sistêmica contra lesões secundárias distantes induzidas pela crioablação .

Existem evidências crescentes de que a ressecção cirúrgica do tecido tumoral pode realmente promover a recidiva e o crescimento secundário do tumor, fornecendo mais um motivo para optar por técnicas minimamente invasivas, se possível . Por exemplo, a manipulação tumoral intra-operatória contribui para a disseminação ou semeadura de células tumorais, estimulando a embolização metastática e forçando as células tumorais a entrar na linfática, onde podem então entrar em circulação . As interações células-plaquetárias que formam agregados celulares podem promover a recidiva, pois são capazes de salvaguardar as células tumorais residuais durante e após a excisão . Foi demonstrado que a excisão tumoral também pode alterar as propriedades das células neoplásicas, aumentando a suaigenicidade tumoral, permitindo assim a activação de células tumorais anteriormente adormecidas. Isto é sustentado por observações de diminuição da apoptose e aumento da proliferação após a remoção do tumor primário, bem como um aumento de vários fatores sanguíneos que potencializam o crescimento tumoral.

Um estudo sobre a influência dos procedimentos cirúrgicos na metástase do câncer primário de mama mostrou que a ferida cirúrgica promoveu o crescimento tumoral e a metástase pulmonar das células cancerosas. Finalmente, a resposta ao estresse pós-operatório induz imunossupressão imediatamente após a cirurgia, reduzindo rapidamente a atividade das células assassinas naturais e das células assassinas ativadas por linfócitos, que geralmente desempenham um papel significativo na vigilância imunológica antitumoral . As células tumorais são então capazes de contornar a resposta imunológica do hospedeiro, criando uma janela imunológica de oportunidade para aceleração da tumorigenese.

Em contraste, os potenciais benefícios imunomoduladores da crioablação são particularmente úteis em casos de metástase, pois podem induzir uma resposta sistêmica antitumoral que atinge todas as regiões afetadas e dificulta o crescimento secundário. Enquanto a malignidade e metástase subsequente nos TCG é extremamente rara, há casos relatados de metástase tanto nos TCG malignos (particularmente do esôfago) como nos TCG histologicamente benignos. Existem assim oportunidades para a aplicação da crioablação e seus possíveis benefícios imunológicos no tratamento específico dos GCTs, especialmente aqueles que são metastáticos ou malignos. Além disso, a crioablação pode ser utilizada no futuro para tratar tumores que não podem ser alcançados percutaneamente, já que são acessíveis e não obstruem estruturas vitais.

Conclusão

Crioablação é uma opção viável para tratar TCG devido à sua mínima invasividade, propriedades analgésicas, e estimulação imunológica antitumoral. As imagens de acompanhamento para nosso paciente mostraram uma redução no tamanho da lesão e nenhum realce interno, ou seja, não houve evidência de viabilidade. Como alternativa favorável à ressecção cirúrgica tradicional, a crioablação e as técnicas oncológicas intervencionistas mostram promessa para o tratamento de tumores malignos e metastáticos.

Declaração de Ética

Consentimento informado foi obtido do paciente antes do estudo. A privacidade e a confidencialidade das informações pessoais do paciente foram protegidas. A submissão do protocolo de pesquisa a um Comitê de Revisão Institucional não é necessária para um único caso em nossa instituição. A pesquisa foi conduzida eticamente de acordo com a Declaração da World Medical Association of Helsinki.

Declaração de divulgação

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Contribuições dos autores

Lauren Derstine escreveu o Resumo, Introdução, Discussão, Conclusão e Referências. Erik Soule foi o editor sênior. Naudare Shabandi escreveu Materiais e Métodos, Resultados, e as legendas das figuras para as imagens de TC. Zarina Arutyunova forneceu imagens de patologia e escreveu as lendas para as imagens de patologia. Chandana Lall ajudou com a revisão. Christopher Scuderi, o médico da atenção primária, auxiliou na revisão. Jerry Matteo, cirurgião atendente, elaborou o estudo e auxiliou na redação do resumo e na revisão geral.

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