Síndrome de KBG (Orpha 2332; MIM 148050) foi descrita pela primeira vez em 1975 por Herrmann et al. como uma nova “síndrome de malformação/retardação” em três famílias. Atrasos no desenvolvimento, baixa estatura, características dismórficas e macrodontia foram achados comuns entre essas famílias. A condição recebeu o nome de síndrome de KBG após as iniciais dos sobrenomes de três famílias originais. Embora originalmente descrita como uma condição autossômica dominante, relatos subsequentes mostraram que os homens eram muito mais severamente afetados do que as mulheres; portanto, por muitos anos, a herança ligada ao X permaneceu uma possibilidade. As famílias subseqüentes apoiaram a herança autossômica dominante, o que foi confirmado pela demonstração de variantes ANKRD11 causais em indivíduos afetados. Ainda não se sabe porque as mulheres são menos severamente afectadas.

Epidemiologia

Têm sido relatados mais de 100 casos de síndrome de KBG . A síndrome de KBG foi inicialmente considerada bastante rara, mas é provável que tenha sido subdiagnosticada devido a características leves . As características estão tipicamente presentes no nascimento, mas podem ser difíceis de reconhecer até que os atrasos de desenvolvimento sejam aparentes, ou até que os dentes permanentes irrompam. Além disso, é provável que essa síndrome seja diagnosticada com menos frequência, uma vez que as características não são graves e bastante comuns entre outros distúrbios. A síndrome é pan-étnica.

Apesos clínicos e história natural

Resumo de acompanhamento mostra achados típicos da síndrome de KBG:

Achados craniofaciais (60-80% dos indivíduos relatados): Face triangular, braquicefalia, sinophrys e hipertelorismo. Uma ponte nasal alta proeminente, narinas antevertidas, filtrado longo e lábio superior fino também são comuns (Fig. 1).

>

Achados dentários (85% dos indivíduos relatados): Macrodontia, especialmente dos incisivos centrais superiores permanentes, é um achado principal e está presente na maioria dos indivíduos afetados, mas não em todos. Isto é tipicamente definido como maior ou igual a 10 mm em homens e 9,7 mm em mulheres . Dentes fissurados, incisivos em forma de pá, hipoplasia do esmalte, oligodontia, fossos dentários e mamelões supranumerários (protuberâncias arredondadas presentes na aresta de corte de um dente incisivo) também podem ser vistos (Fig. 2).

Achados esqueléticos (75% dos indivíduos relatados): As anomalias esqueléticas são comuns e variáveis entre os indivíduos afetados. As anomalias costovertebrais são mais frequentes. A baixa estatura (abaixo de -1 DP) também é observada em mais da metade dos pacientes com síndrome de KBG . Atraso na idade óssea é um achado adicional . Uma grande fontanela anterior com fechamento retardado também pode ser vista . Outras anormalidades podem incluir costelas anormais, braquidactilia, clinodactilia, cifose, escoliose, displasia do quadril, anormalidades do esterno e ossos do wormian no crânio . (Fig. 3).

Apesos neurológicos

Habilidades intelectuais na infância (93% dos indivíduos relatados tiveram atrasos de desenvolvimento): As habilidades cognitivas podem ser bastante variáveis entre os indivíduos. A maioria dos pacientes terá algum grau de atraso de desenvolvimento, especialmente na fala. Não tem havido relatos de regressão. A idade média para caminhar foi de 21 meses . A média de idade para as primeiras palavras foi de 36 meses . Algumas crianças frequentam aulas regulares enquanto outras requerem educação especial .

Habilidades intelectuais na idade adulta: Não é raro que o QI verbal ultrapasse o QI de desempenho. Os níveis de deficiência podem variar desde deficiências de aprendizagem ligeiras, especialmente nas mulheres, até deficiências intelectuais moderadas, especialmente nos homens . Completar uma escola secundária normal sem apoio adicional parece ser raro; no entanto, alguns adultos relataram ter completado uma escola de comércio. Mais da metade tinha empregos e eram auto-suficientes .

Apreensões (até 50% dos indivíduos relatados): Anomalias de EEG, com ou sem convulsões, foram relatadas em pacientes. A idade de início pode ser desde a infância até a adolescência. O tipo de epilepsia não é específico, embora as convulsões tónico-clónicas sejam mais comuns. O tratamento com medicamentos antiepilépticos tem se mostrado eficaz na maioria dos casos. Muitos pacientes têm remissão dos sintomas após a adolescência .

Malformações cerebrais: Algumas anomalias cerebrais foram relatadas, embora estas sejam variáveis e não estão incluídas como parte dos critérios diagnósticos sugeridos. Essas anormalidades incluem hipoplasia do verme cerebelar, cisterna magna aumentada, malformação de Chiari I, meningomielocele e heterotopia nodular periventricular. A freqüência de anomalias cerebrais não foi estabelecida em grandes coortes.

Psiquiátricas (50-70% dos indivíduos relatados): Questões comportamentais são comuns entre os pacientes com síndrome de KBG, embora possam ser variáveis. Problemas mais suaves podem incluir fraca concentração e movimentos inquietos. Problemas mais graves podem incluir obsessões, e deterioração do comportamento quando as rotinas são alteradas. Ansiedade e timidez não são incomuns, assim como os relatos de dificuldade em compreender as situações sociais. . Embora problemas de comportamento sejam comuns entre estes indivíduos, o transtorno do espectro do autismo tem sido relatado em freqüências variadas sugerindo viés de aferição .

Audição (25-31% dos indivíduos relatados tiveram perda auditiva): Tem sido demonstrado que a otite média recorrente tem causado perda auditiva em alguns pacientes com KBG. Todos os tipos de perda auditiva, condutiva, mista e neurossensorial, têm sido relatados em associação com a doença, sendo a perda condutiva a mais comum. Outros problemas otorrinolaringológicos, como palato mole, úvula bífida e insuficiência velofaríngea têm sido relatados .

Achados gastrintestinais: Dificuldades de alimentação, doença do refluxo gastroesofágico e constipação têm sido relatadas entre pacientes com síndrome de KBG .

Outros achados: Testículos não-descidos foram relatados em 25-35% dos homens . Vários achados oculares foram relatados com a síndrome de KBG. Embora não sejam comuns, incluem estrabismo, catarata bilateral congênita, miopia elevada e megalocorneia . A puberdade avançada, algumas que requerem tratamento, tem sido relatada em alguns indivíduos. Defeitos cardíacos têm sido relatados em aproximadamente 10-26% dos indivíduos, incluindo defeitos do septo atrial (CIA) e defeitos do septo ventricular (CIV), entre outros . Hipertricose também tem sido relatada .

Diagnóstico da síndrome de KBG

Um diagnóstico clínico de síndrome de KBG deve ser suspeito em um indivíduo com dois ou mais achados destacados por um asterisco OU um achado destacado por um asterisco com pelo menos mais dois achados:

• ▪ *Macrodontia dos incisivos centrais superiores permanentes

• ▪ *Atraso no desenvolvimento ou incapacidade intelectual leve/moderada ou dificuldade de aprendizagem associados a problemas comportamentais

• ▪ *Aspecto facial característico

• ▪ *Pós-baixa estatura natal

• ▪ *1º grau relativo com síndrome de KBG

• ▪ Perda auditiva condutiva devido a otite média recorrente

• ▪ Anormalidades palatinas

• ▪ Achados capilares (ex. baixa linha do cabelo, cabelo crespo)

• ▪ Atraso na idade óssea (>2SD abaixo da média)

• ▪ Fontanela anterior grande com atraso encerramento

• ▪ Resultados da mão

• ▪ Anomalias costovertebrais

• ▪ Escoliose

• ▪ Alterações do EEG com ou sem convulsões

• ▪ Dificuldades de alimentação

• ▪ Criptorquidismo em homens

Uma variante de DNA patogénico ou provavelmente patogénico envolvendo o gene ANKRD11 confirma o diagnóstico. A ausência de uma mutação ANKRD11 não exclui o diagnóstico de síndrome de KBG.

Etiologia

Variantes de nucleotídeos isolados e pequenos indels dentro do ANKRD11 são responsáveis por aproximadamente 83% das variantes patogênicas e as variantes de maior número de cópias (na maioria das vezes deleções) envolvendo ANKRD11 detectáveis por microarranjo cromossômico são responsáveis por aproximadamente 17% .

Não há atualmente correlações genótipo-fenótipo definitivas. Evidências preliminares sugerem que indivíduos com uma microdeleção envolvendo apenas ANKRD11 tendem a ter menos envolvimento neurológico do que os portadores de mutação intragênica. Indivíduos com uma deleção maior, abrangendo o ANKRD11 e outros genes circundantes, parecem ter risco aumentado de anormalidades neurocomportamentais . Também tem sido observado que indivíduos com microdeleções têm maior incidência de defeitos cardíacos congênitos, astigmatismo e trombocitopenia do que aqueles com mutações intragênicas .

Pensa-se que a síndrome seja totalmente penetrante com expressividade variável. Os homens tendem a ser mais severamente afetados do que as mulheres por razões desconhecidas . Variabilidade intrafamiliar é comumente relatada .

Diagnóstico diferencial

Embora muitas características estejam presentes desde o nascimento, pode ser difícil diagnosticar devido às características leves ou vagas que se sobrepõem a outras síndromes . A síndrome de Cornélia de Lange (CdLS) tem muitos achados semelhantes, incluindo as características faciais, atraso no desenvolvimento, retardo no crescimento, perda auditiva e criptorquidismo. No entanto, indivíduos com CdLS tendem a ter menor circunferência da cabeça e maior grau de incapacidade intelectual . A síndrome de Russell Silver (RSS) também tem sobreposição com a síndrome de KBG, apresentando características faciais semelhantes, atraso no desenvolvimento, retardo no crescimento e criptorquidismo. Entretanto, indivíduos com RSS têm tipicamente retardo no crescimento pré-natal e assimetria de membros . A síndrome de Aarskog tem características semelhantes à síndrome de KBG, incluindo baixa estatura, características faciais, macrodontia, braquidactilia, anomalias vertebrais e criptorquidismo. No entanto, estes indivíduos têm tipicamente um QI normal e um escroto de xaile característico .

Caracterização molecular ANKRD11

Variantes intragênicas e microdeleções incluindo ANKRD11 têm sido relatadas para resultar na síndrome de KBG . Setenta e nove das 86 variantes ANKRD11 anteriormente relatadas em pacientes com síndrome de KBG são truncantes e a maioria desses aglomerados ao nono exon (NM_013275.5), com apenas um punhado de mutações recorrentes sendo relatadas até o momento (Fig. 4, arquivo adicional 1: Tabela S1). Apenas quatro variantes ANKRD11 erradas foram relatadas para causar a síndrome de KBG (Fig. 4, Arquivo adicional 1: Tabela S1). No entanto, o fenótipo era leve ou ausente em alguns heterozigotos com variantes de falso senso; as variantes de falso senso devem ser interpretadas com cautela. A confirmação da causalidade de variantes erradas raras requer múltiplos indivíduos afetados não relacionados com a mesma variante ou co-segregação de variantes com o fenótipo em casos familiares. Uma variante de novo missense em uma pessoa com alta suspeita clínica apóia o diagnóstico. A prevalência de variantes truncantes aponta para a haploinsuficiência como a causa subjacente da doença. Este mecanismo é apoiado por relatos de microdeleção resultando na perda completa da região codificadora do ANKRD11 . Entretanto, um mecanismo de ação dominantemente negativo pode estar substituindo a haploinsuficiência em pacientes que carregam uma variante que deixa o N-terminal da proteína intacta .

ANKRD11 está localizado no braço longo do cromossomo 16 e codifica para a proteína Ankyrin repeat domain-containing protein 11. ANKRD11 contém quatro domínios: um domínio de ankirina repeat, um domínio de ativação de transcrição e dois domínios de repressão de transcrição (Fig.4). Relatórios anteriores mostram que o ANKRD11 se localiza principalmente no núcleo . O ANKRD11 interage diretamente com a proteína supressora de tumores TP53, e tem mostrado flutuar em abundância durante a progressão do ciclo celular . Ele também atua como um co-regulador. O ANKRD11 interage com os coactivadores p160 e vários corepressores HDAC, o que resulta na inibição da activação transcripcional dependente da ligadura . Mais recentemente, o ANKRD11 demonstrou regular o desenvolvimento neural dirigindo a acetilação do histórico e a expressão gênica .

Modelo de rato

O ortolog de rato Ankrd11 tem uma identidade de 79% a nível de aminoácidos com o ANKRD11 humano. Uma tela de mutagênese quimicamente induzida (N-etil-N-nitrosourea; ENU) gerou o alelo Ankrd11Yod/+, uma mutação missense a um resíduo altamente conservado (E2502K) . O rato Ankrd11Yod/+ ou Yoda foi relatado antes da identificação das mutações ANKRD11 na síndrome de KBG. Os camundongos Yoda apresentam anomalias craniofaciais que incluem ossos nasais deformados, focinhos encurtados e crânios mais largos e são semelhantes às anomalias craniofaciais observadas na síndrome de KBG. Os ratos Yoda também apresentam distúrbios neuroanatômicos como neurônios deslocados ao redor dos ventrículos laterais e anormalidades comportamentais que são similares às observadas em humanos com síndrome de KBG .

Manejo clínico

Não há diretrizes de manejo formal publicadas para a síndrome de KBG. Após o diagnóstico inicial, foram sugeridos:

• Cardiologia: encaminhamento à cardiologia para ecocardiograma

• Otorrinolaringologia: avaliação palatal e exames auditivos regulares

  • ○ se a otite média for recorrente, otorrinolaringologia deve considerar a colocação de tubos de timpanostomia

• Oftalmologia: avaliação para miopia, estrabismo e outras anomalias oculares

• Odontologia: avaliação para macrodontia, oligodontia e hipoplasia do esmalte

• Neurologia: avaliação para EEG anormal ou convulsões

  • ○ convulsões tipicamente respondem ao tratamento com medicação

• Endocrinologia: evidências emergentes sugerem que o hormônio de crescimento pode ser bem sucedido no tratamento de baixa estatura. Encaminhamento para endocrinologia se problemas puberais estiverem presentes

• Urologia: avaliar para testículos não descidos

• Nutrição: dietistas devem ser consultados se problemas de alimentação estiverem presentes

• Terapias: para atrasos de desenvolvimento e problemas de comportamento. Intervenções na escola se houver dificuldades de aprendizagem.

Prognóstico

Cognitivo: A síndrome de KBG pode ser bastante variável em relação às capacidades cognitivas dos indivíduos afectados. Não tem havido relatos de regressão. A maioria das crianças necessitará de apoio dentro da sala de aula, algumas delas necessitam de educação especial. . Completar uma escola secundária normal sem apoio adicional parece ser raro; no entanto, alguns adultos relataram ter completado uma escola de comércio. Mais da metade tinha empregos e era auto-suficiente. Alguns conseguiram viver de forma completamente independente, enquanto outros exigiram alguma assistência com tarefas em casa, tais como finanças. Algumas mulheres afetadas tiveram filhos e os criaram com ajuda adicional de um cônjuge ou de outros membros da família .

Apreensões: Muitos pacientes têm remissão dos sintomas após a adolescência .

Crescimento: A baixa estatura é comum, embora evidências emergentes sugiram que o hormônio do crescimento pode ser bem sucedido no tratamento da baixa estatura .

>