FARMACOLOGIA CLÍNICA

Farmacodinâmica

REVEX previne ou reverte os efeitos dos opióides, incluindo depressão respiratória, sedação e hipotensão. Estudos farmacodinâmicos demonstraram que o REVEX tem uma duração de ação mais longa que a naloxona em doses totalmente reversíveis. REVEX não tem atividade agonista opióide.

REVEX não é conhecido por produzir depressão respiratória, efeitos psicotomiméticos, ou constrição pupilar. Nenhuma atividade farmacológica foi observada quando REVEX foi administrado na ausência de agonistas opióides.

REVEX não demonstrou produzir tolerância, dependência física ou potencial de abuso.

REVEX pode produzir sintomas agudos de abstinência em indivíduos que são dependentes de opióides.

Farmacocinética

Nalmefene exibiu farmacocinética proporcional à dose após administração intravenosa de 0,5 mg a 2,0 mg. Os parâmetros farmacocinéticos para o nalmefeno após uma administração intravenosa de 1 mg em voluntários adultos do sexo masculino estão listados na Tabela 1.

Tabela 1: Média (CV%) Parâmetros farmacocinéticos de nalmefeno em homens adultos após uma dose intravenosa de 1 mg

Parâmetro	Jovem, N=18	Idosos, N=11
Idade	19-32	62-80
Cp aos 5 min. (ng/mL)	3.7 (29)	5.8 (38)
Vdss (L/kg)	8.6(19)	8.6 (29)
Vc (L/kg)	3.9 (29)	2,8 (41)
AUC0-inf (ng-hr/mL)	16,6 (27)	17,3 (14)
Terminal T½ (hr)	10.8 (48)	9,4 (49)
Clplasma (L/h/kg)	0,8 (23)	0.8 (18)

Absorção

Nalmefeno estava completamente biodisponível após administração intramuscular ou subcutânea em 12 voluntários masculinos em relação ao nalmefeno intravenoso. A biodisponibilidade relativa das vias de administração intramuscular e subcutânea foi de 101,5%± 8,1% (Média ± DP) e 99,7%± 6,9%, respectivamente. O nalmefeno será administrado principalmente como um bolus intravenoso, entretanto, o nalmefeno pode ser administrado por via intramuscular (IM) ou subcutânea (SC) se o acesso venoso não puder ser estabelecido. Enquanto o tempo para a concentração máxima de nalmefeno plasmático foi de 2,3 ± 1,1 horas após a administração intramuscular e 1,5 ± 1,2 horas após a administração subcutânea, é provável que as concentrações plasmáticas terapêuticas sejam alcançadas dentro de 5-15 minutos após uma dose de 1 mg em uma emergência. Devido à variabilidade na velocidade de absorção da dose de IM& SC, e à incapacidade de titulação, deve-se tomar muito cuidado se doses repetidas devem ser dadas por estas vias.

Distribuição

Seguindo uma dose parenteral de 1 mg, o nalmefeno foi rapidamente distribuído. Em um estudo de ocupação do receptor cerebral, uma dose de 1 mg de nalmefeno bloqueou mais de 80% dos receptores opióides cerebrais dentro de 5 minutos após a administração. Os volumes aparentes de distribuição central (Vc) e em estado estacionário (Vdss) são de 3,9 ± 1,1 L/kg e 8,6 ± 1,7 L/kg, respectivamente. Estudos de ultrafiltração do nalmefeno demonstraram que 45% (CV 4,1%) está ligado a proteínas plasmáticas em uma faixa de concentração de 0,1 a 2µg/mL. Uma determinação in vitro da distribuição de nalmefeno no sangue humano demonstrou que o nalmefeno se distribuiu 67% (CV 8,7%) em hemácias e 39% (CV 6,4%) em plasma. A relação sangue total para plasma foi de 1,3 (CV 6,6%) na faixa de concentração nominal no sangue total de 0,376 a 30 ng/mL.

Metabolismo

Nalmefeno é metabolizado pelo fígado, principalmente pela conjugação de glucuronídeos, e excretado na urina. O nalmefeno também é metabolizado para traçar quantidades de um metabólito N-dealquilado. O glucuronato de Nalmefeno é inativo e o metabolito N-dealquilado tem atividade farmacológica mínima. Menos de 5% do nalmefeno é excretado na urina sem alterações. Dezassete por cento (17%) da dose de nalmefeno é excretado nas fezes. O perfil de tempo de concentração plasmática em alguns sujeitos sugere que o nalmefeno sofre reciclagem enterohepática.

Eliminação

Após a administração intravenosa de 1 mg REVEX para homens normais (idades 19-32 anos), as concentrações plasmáticas diminuíram biexponencialmente com uma meia-vida de redistribuição e eliminação terminal de 41 ± 34 minutos e 10,8 ± 5,2 horas, respectivamente. O clearance sistêmico do nalmefeno é de 0,8 ± 0,2 L/hr/kg e o clearance renal é de 0,08 ± 0,04 L/hr/kg.

Populações Especiais

Idosos

Proporcionalidade da dose foi observada no nalmefeno AUC0-inf após administração intravenosa de 0,5 a 2 mg para idosos do sexo masculino. Após 1 mg de nalmefeno intravenoso, não houve diferenças significativas entre indivíduos jovens (19-32 anos) e idosos (62-80 anos) do sexo masculino, em relação à depuração plasmática, volume de distribuição em estado estacionário ou meia-vida. Houve uma aparente diminuição no volume central de distribuição (jovens: 3,9±1,1 L/kg, idosos: 2,8 ± 1,1 L/kg) relacionada à idade, o que resultou em uma maior concentração inicial de nalmefeno no grupo de idosos. Enquanto as concentrações plasmáticas iniciais de nalmefeno eram transientemente mais elevadas nos idosos, não seria previsível que esta população necessitaria de ajuste da dosagem. Nenhum evento clínico adverso foi observado nos idosos após a dose de 1 mg de nalmefeno intravenoso.

Patientes com deficiência hepática

Subjetos com doença hepática, quando comparados aos controles normais pareados, tiveram uma diminuição de 28,3% na liberação plasmática de nalmefeno (0,56 ± 0,21 L/hr/kg versus 0,78 ± 0,24 L/hr/kg, respectivamente). A meia-vida de eliminação aumentou de 10,2 ± 2,2 horas para 11,9 ± 2,0 horas em deficientes hepáticos. Nenhum ajuste de dosagem é recomendado uma vez que o nalmefeno será administrado como um curso agudo de terapia.

Patientes com Deficiência Renal

Houve uma diminuição estatisticamente significativa de 27% na depuração plasmática do nalmefeno na população de doença renal em estágio final (DREE) durante a interdialise (0.57± 0,20 L/hr/kg) e uma diminuição de 25% na depuração plasmática na população de DREE durante a intradiálise (0,59± 0,18 L/hr/kg) em relação aos normais (0,79± 0,24 L/hr/kg). A semi-vida de eliminação foi prolongada nos pacientes com DREE de 10,2 ± 2,2 horas em normais para 26,1 + 9,9 horas. (Ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO.)

Diferenças de Gênero

Não houve estudo farmacocinético suficiente para fazer uma afirmação definitiva sobre se a farmacocinética do nalmefeno difere entre os gêneros.

Testes Clínicos

REVEX foi administrado para reverter os efeitos dos opióides após anestesia geral e no tratamento de overdose. Também tem sido utilizado para reverter os efeitos sistêmicos dos opióides intratecais.

Reversão da Depressão Ópia pós-operatória

REVEX (injeção de cloridrato de nalmefeno) (N=326) foi estudado em 5 ensaios controlados em pacientes que haviam recebido morfina ou fentanil intra-operatoriamente. O critério primário de eficácia foi a reversão da depressão respiratória. Uma reversão positiva foi definida como um aumento da frequência respiratória em 5 respirações por minuto e uma frequência respiratória mínima de 12 respirações por minuto. Cinco minutos após a administração, doses iniciais únicas de REVEX de 0,1, 0,25, 0,5 ou 1,0 µg/kg tinham efetivamente revertido a depressão respiratória de maneira dose-dependente. Vinte minutos após a administração inicial, a depressão respiratória tinha sido efetivamente revertida na maioria dos pacientes que receberam doses cumulativas dentro da faixa recomendada (0,1 a 1,0 µg/kg). As doses totais de REVEX acima de 1,0 µg/kg não aumentaram a resposta terapêutica. A administração pós-operatória de REVEX nas doses recomendadas não impediu a resposta analgésica aos opióides administrados posteriormente.

Reversão do efeito dos opióides administrados por via intratecal

ReVEX intravenoso nas doses de 0,5 e 1,0 µg/kg foi administrado a 47 pacientes que receberam morfina intratecal. Uma a 2 doses de 0,5 e 1,0 µg/kg de REVEX reverteu a depressão respiratória na maioria dos pacientes. A administração de REVEX nas doses recomendadas não impediu a resposta analgésica aos opióides administrados subsequentemente.

Gestão da Sobredosagem de Opióides Conhecidos ou Suspeitos

REVEX (N=284) nas doses de 0,5 mg a 2,0 mg foi estudada em 4 ensaios de pacientes que se presumiu terem tomado uma overdose de opióides. As doses de REVEX de 0,5 mg a 1,0 mg reverteram efectivamente a depressão respiratória dentro de 2 a 5 minutos na maioria dos pacientes confirmados posteriormente como tendo uma overdose de opiáceos. Uma dose total maior que 1,5 mg não aumentou a resposta terapêutica.