Matsoukas começou a sua carreira moldando poderosas histórias de marca com alguns dos maiores nomes do entretenimento. Ela já dirigiu projetos para Jay Z, Lady Gaga, Snoop Dogg, Solange, Pharrell e Rihanna, para quem dirigiu o MTV Best Video Award, ganhando o prêmio “We Found Love”. Melina foi a primeira diretora solo feminina a receber um prêmio MTV na categoria Melhor Vídeo, e mais tarde ganhou também um Grammy de melhor vídeo em longa metragem por “We Found Love”,
Matsoukas também se tornou um freqüente fundo criativo para Beyoncé, datado de 2011, quando foi convidada para vir como diretora criativa do álbum da cantora, 4. Melina repreendeu seu papel como arquiteta visual do álbum surpresa do ícone pop de 2016, Lemonade, dirigindo o inovador videoclipe “Formation”. Inspirada pelas consequências do furacão Katrina, o tema subjacente ao vídeo é a agência negra e a mensagem abrangente de esperança diante de histórias traumáticas, o que a levou a ser a primeira diretora a ganhar um Grand Prix de música no Cannes Lions. Além disso, ganhou seis prêmios VMA da MTV, incluindo o Vídeo do Ano, bem como o prêmio de Melhor Vídeo Musical nos Grammys de 2017. O vídeo tornou-se uma poderosa mensagem de rali para os negros, que enfrentaram um país dividido em meio a tumultos.
A sua reconhecida marca d’água visual e compreensão inata de diversas histórias a colocou na cadeira do diretor para campanhas globais dos principais clientes comerciais, como Adidas, Stella McCartney, Coca-Cola e Nike. Em 2018, esta última a chamou para trabalhar com a principal agência de publicidade Wieden + Kennedy para conceituar e dirigir a campanha de enorme sucesso Igualdade, lançada em conjunto com o Mês da História Negra e estrelada por Lebron James. O anúncio foi lançado para ganhar um lápis de grafite no Prêmio D&AD de 2017 e um Leão de Bronze no Festival Internacional de Criatividade do Lions de Cannes de 2017. Além do seu trabalho na televisão, os vídeos musicais premiados e as campanhas de marca de Matsoukas ajudaram a garantir-lhe uma lista entre os prestigiados “Creativity 50” da Ad Age em 2016. A lista homenageia as mudanças de cultura mais progressistas em múltiplas disciplinas.
Adicionalmente, suas explorações de contar histórias de longa duração têm rendido resultados aclamados pela crítica. Como produtora executiva e diretora da série Insecure da HBO, de Issa Rae, Matsoukas fez sua primeira incursão na televisão com scripts. O programa tem sido amplamente aplaudido por sua relevância cultural e capacidade de atrair o público, ao mesmo tempo em que dá uma voz autêntica, positiva e abrangente às histórias de mulheres de cor.
Entre a direção com Insecure, Matsoukas também se envolveu com a série Aziz Ansari da Netflix – Master of None. A diretora trouxe seu ponto de vista nuançado para vários episódios da temporada, incluindo o prêmio Emmy “Thanksgiving”, escrito por Lena Waithe. O olhar aguçado e o talento de Melina para normalizar as narrativas dos tradicionalmente “alheios” combinados com a escrita pungente mas humorística de Lena para criar um retrato sensível e subtil de queerness negra e relações LGBTQIA.
Em 2019, seu longa-metragem de estréia Queen & Slim, escrito por Lena Waithe, estreou no fim de semana de Ação de Graças e lhe rendeu uma indicação para a DGA na categoria First-Time Feature Film. Neste mesmo ano, recebeu a 29ª Medalha Franklin J. Schaffner Alumni do American Film Institute, já que se formou no Conservatório com um mestrado em Direção de Belas Artes Cinematográficas.
Matsoukas está atualmente desenvolvendo novos projetos de cinema e televisão, e recentemente anunciou que tem um primeiro acordo de visual com FX.