Após a reorganização dos Estados, Shri Desai juntou-se ao Gabinete da União como Ministro do Comércio e Indústria em 14 de Novembro de 1956. Mais tarde, ele assumiu a pasta de Finanças em 22 de março de 1958.
Shri Desai traduziu em ação o que ele havia professado em matéria de planejamento econômico e administração fiscal. A fim de atender as necessidades da defesa e do desenvolvimento, ele arrecadou grandes receitas, reduziu o desperdício e promoveu a austeridade nos gastos do Governo com a administração. Ele manteve o financiamento do déficit muito baixo, aplicando a disciplina financeira. Ele trouxe restrições à vida extravagante do setor privilegiado da sociedade.
Em 1963, ele se demitiu do Gabinete da União no âmbito do Plano Kamraj. Shri Lal Bahadur Shastri, que sucedeu a Pt. Nehru como Primeiro-Ministro, perseguiu-o para se tornar Presidente da Comissão de Reformas Administrativas para a reestruturação do sistema administrativo. A sua longa e variada experiência de vida pública colocou-o em boa posição na sua tarefa.
Em 1967, Shri Desai juntou-se ao gabinete de Smt. Indira Gandhi como vice-primeiro-ministro e ministro responsável pelas Finanças. Em julho de 1969, Smt. Gandhi retirou-lhe a pasta das Finanças. Enquanto Shri Desai admitiu que o Primeiro Ministro tem a prerrogativa de mudar as pastas dos colegas, ele sentiu que seu auto-respeito tinha sido ferido como até mesmo a cortesia comum de consultá-lo não tinha sido demonstrada por Smt. Gandhi. Ele, portanto, sentiu que não tinha outra alternativa senão renunciar ao cargo de vice-primeiro-ministro da Índia.
Quando o Partido do Congresso se separou em 1969, Shri Desai permaneceu no Congresso da Organização. Ele continuou a assumir um papel de liderança na oposição. Ele foi reeleito para o Parlamento em 1971. Em 1975, ele passou um jejum indefinido sobre a questão da realização de eleições para a Assembléia de Gujarat, que haviam sido dissolvidas. Como resultado do seu jejum, as eleições foram realizadas em Junho de 1975. A Frente Janata, formada pelos quatro partidos da oposição e pelos Independentes por ela apoiados, obteve a maioria absoluta na nova Câmara. Após o julgamento do Tribunal Superior de Allahabad declarando nula a eleição de Smt. Gandhi para o Lok Sabha, Shri Desai sentiu que, de acordo com os princípios democráticos, Smt. Gandhi deveria ter apresentado a sua demissão.
Shri Desai foi preso e detido em 26 de junho de 1975, quando o Emergency foi declarado. Ele foi mantido em solitária e foi libertado em 18 de janeiro de 1977, um pouco antes da decisão de realizar eleições para o Lok Sabha ter sido anunciada. Ele fez campanha vigorosa por todo o país e foi em grande parte instrumental para alcançar a vitória sonora do Partido Janata nas eleições gerais realizadas em março de 1977 para o sexto Lok Sabha. O próprio Shri Desai foi selecionado para o Lok Sabha, do círculo eleitoral de Surat, em Gujarat. Mais tarde foi eleito unanimemente como Líder do Partido Janata no Parlamento e tomou posse como Primeiro Ministro da Índia em 24 de março de 1977.
Shri Desai e Gujraben casaram-se em 1911. Dos seus cinco filhos, uma filha e um filho sobrevivem.
Como primeiro-ministro, Shri Desai estava ansioso por que o povo da Índia fosse ajudado a tornar-se destemido a ponto de, mesmo que o mais alto da terra cometesse um erro, o mais humilde lhe pudesse apontar isso. “Ninguém, nem mesmo o Primeiro Ministro”, foi dito repetidamente “deveria estar acima da lei da terra”.
Para ele, a verdade era um artigo de fé e não um expediente. Ele raramente permitiu que seus princípios fossem subordinados às exigências da situação. Mesmo nas circunstâncias mais difíceis, ele se manteve fiel às suas convicções. Como ele mesmo observou,’a pessoa deve agir na vida de acordo com a verdade e a fé’.