De acordo com o estudo prospectivo de diabetes do Reino Unido, pacientes com diabetes tipo 2 randomizados para tratamento intensivo com metformina, sulfonilureia ou insulina tiveram graus semelhantes de controle glicêmico e pontos terminais microvasculares significativamente reduzidos.1 O estudo mostrou que o uso de metformina em pacientes obesos reduziu os eventos cardiovasculares. O grupo tratado com metformina não teve hipoglicemia e menos ganho de peso. O tratamento com metformina ao invés de apenas dieta produziu uma redução significativa no risco relativo em todas as causas de mortalidade (36%, P=0,011), mortes relacionadas ao diabetes (42%, P=0,017), qualquer ponto final relacionado ao diabetes (32%, P=0,0023) e infarto do miocárdio (39%, P=0,01). A metformina é o único agente hipoglicémico oral que comprovadamente reduz o risco cardiovascular e é agora reconhecido como o tratamento de escolha em pacientes com excesso de peso com diabetes tipo 2.
A acidose láctica associada à metformina é uma condição rara com uma prevalência estimada de um a cinco casos por 100 000.Embora classicamente a acidose láctica associada à metformina tenha sido considerada como acidose láctica secundária ao acúmulo de metformina, a evidência para isso é pobre.
A metformina não afeta as concentrações de lactato em pacientes com diabetes tipo 2,3 é excretada apenas através do rim, e tem uma meia-vida curta de acúmulo de metformina, portanto raramente ocorre na ausência de insuficiência renal avançada.4 A acumulação de metformina sozinha raramente é relatada como causa de acidose láctica, e a hipoxia tecidual atuando como “gatilho” é encontrada na maioria dos casos. A acumulação de metformina não se correlaciona com as concentrações de lactato ou mortalidade. A mortalidade é prevista pela gravidade da hipóxia subjacente.5 A metformina deve, portanto, ser descontinuada quando há suspeita de hipóxia tecidual.
Uma revisão recente dos casos de acidose láctica associada à metformina, publicada entre maio de 1995 e janeiro de 2000, concluiu que nenhuma mortalidade foi associada apenas à metformina.6 Outro estudo observou que as taxas de acidose láctica nos Estados Unidos antes da aprovação da metformina não eram diferentes das observadas em usuários de metformina.7 Uma revisão sistemática da Cochrane concluiu que o tratamento com metformina não estava associado a um risco aumentado de acidose láctica.8
Contra-indicações revistas e orientações para a retirada da metformina
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Parar se a concentração sérica de creatinina for maior que 150 micromols/l.*
- Retirada durante períodos de suspeita de hipoxia tecidual (por exemplo, devido a enfarte do miocárdio, sepse).
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Retirada durante três dias após a administração de meio de contraste contendo iodo, e iniciar o tratamento com metformina somente após a verificação da função renal.
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Retirada dois dias antes da anestesia geral e restabelecimento quando a função renal estiver estável.
* Qualquer concentração de creatinina escolhida como ponto de corte para insuficiência renal será arbitrária, tendo em vista a massa muscular de cada paciente e o turnover protéico, devendo, portanto, ser usado cautela na prescrição de metformina para pacientes idosos. Isto ao menos evita termos não específicos e inúteis como insuficiência renal ou comprometimento renal.
Se a adesão às contra-indicações publicadas, todas relacionadas ao temido risco de acidose láctica, fosse rigorosa, a metformina seria, ou melhor, raramente seria prescrita. A British National Formulary diz que qualquer predisposição para a acidose láctica é uma contra-indicação (http://bnf.org/). Como a própria diabetes é uma predisposição para o acúmulo de lactato,3 devemos parar de usar o medicamento completamente no tratamento da diabetes? A FBN e outras publicações também utilizam os termos “insuficiência renal ou hepática”. Estes termos são vagos e, portanto, inúteis.
O estudo DIGAMI (diabetes mellitus, insulin glucose infusion in acute myocardial infarction) sugere que o tratamento com insulina seria o tratamento de escolha imediatamente após o infarto agudo do miocárdio, mas depois disso não existe nenhuma razão aparente para que a metformina não deva ser restabelecida.9 A retirada da metformina na insuficiência cardíaca crônica estável tem sido questionada, pois pode ter um efeito adverso no controle glicêmico.10
No Reino Unido, foi demonstrado que os médicos tendem a não cumprir com essas contra-indicações. Em Southampton 54% dos 89 pacientes tratados com metformina tiveram uma contra-indicação publicada.11 Em Dundee, análise recente de 1847 pacientes tratados com metformina mostrou que 24,5% (452) tinham uma contra-indicação à metformina.12
Embora evidências circunstanciais mostrem que o tratamento com metformina pode estar ligado à acidose láctica, nenhuma relação causal foi provada. Está provado que a metformina reduz a glicose plasmática e as complicações da diabetes. Exclusivamente, é o único agente hipoglicémico até à data que demonstrou reduzir as complicações macrovasculares do diabetes.1 As directrizes publicadas actualmente variam e podem limitar o uso de metformina e causar confusão entre os médicos. É essencial que os benefícios do tratamento com metformina sejam disponibilizados ao maior grupo possível de pacientes apropriados, sem colocar os prescritores abertos a críticas ou litígios no caso de acidose láctica concomitante. Um conjunto simplificado e pragmático de diretrizes deve ser adotado, enfatizando a importância da depuração renal da metformina e retirada da metformina em pacientes com hipóxia tecidual.
Como a metformina é o único agente hipoglicêmico oral comprovado para reduzir a mortalidade cardiovascular, seu uso deve ser o mais difundido possível no diabetes tipo 2. Esperamos que estas diretrizes sugeridas sejam menos ambíguas que as atuais e previnam a situação atual de muitos clínicos, que estão tendo que ignorar as contra-indicações escritas para maximizar o uso da metformina adequadamente.