Com o problema do opiáceo e do abuso em ascensão, os profissionais da dor e os legisladores estão lutando por estratégias para ajudar a mitigar os riscos opiáceos. As abordagens incluem acordos de tratamento com opióides, testes de drogas na urina, programas de monitoramento de prescrição, ferramentas validadas de avaliação de risco para abuso/misuso e depressão respiratória induzida por opióides (OIRD), suporte biopsicossocial e outras estratégias.1-3 Terapias da dor não opióides devem ser consideradas e maximizadas antes de iniciar o tratamento com opióides; entretanto, em alguns casos, os opióides são a escolha ideal tanto para as síndromes da dor não cancerígenas quanto para as relacionadas ao câncer.4

Além destas estratégias para reduzir uma série de riscos associados aos opióides, a literatura profissional emprega ubiquitalmente dose diária equivalente a morfina (MEDD) e outras siglas comparáveis para atribuir riscos crescentes com base na dose diária global de opióides.1,4,5 Uma manobra que é frequentemente endossada para evitar a TDAO é a redução diária da dose de opióides medida pela MEDD.6-8 Como a potência, a afinidade entre receptores, a tolerância física e vários atributos farmacocinéticos diferem entre os opióides, o conceito de MEDD foi empregado para justificar a transição de um opióide atualmente prescrito para um ou mais “equivalentes” de opióides.9 Entretanto, a dosagem diária definida (DDD) de um opióide não exibe necessariamente os mesmos efeitos da DDD de outro opióide. Esta distinção cria então um problema clínico quando o consumo de opiáceos está sendo considerado. Svedsen et al,9 por exemplo, realizaram uma análise comparando o DDD e o equivalente de morfina oral (OMEQ). Deve-se notar, entretanto, que devido às variações nas calculadoras de equivalência e às numerosas fontes com estimadores de equivalência de potência diferentes, foram identificadas várias limitações ao conceito de OMEQ. Os autores excluíram completamente a metadona, devido a questões de conversão. No entanto, a metadona é incluída precipitadamente em toda a literatura como parte da MEDD, e também tem sido atribuída a um nível de risco elevado além da sua MEDD calculada.8 Svedsen et al determinaram que a gama de razões eqüianalgésicas varia dramaticamente entre certos opióides.9 Por exemplo, quando convertida em equivalentes de morfina, a conversão de fentanil variou de 68 a 150 mg, e a buprenorfina variou de 33,3 a 60 mg. Os autores demonstraram várias das preocupações com variações no uso do OMEQ, e levantaram a questão de por que o OMEQ é mesmo a conversão padrão citada pela literatura médica e clínicos.

Considerando a pletora de literatura que depende da MEDD para atribuir riscos opióides e de saúde pública, bem como para estudar várias tendências de prescrição de opióides, questionamos a validade da MEDD como um parâmetro justificável no qual se pode confiar tanto. Ao fazer isso, pesquisamos a literatura para o desenvolvimento ou validade do equivalente de morfina diária usando os termos de pesquisa “dose diária equivalente de morfina (MEDD)”, “equivalente de morfina oral (OMEQ)”, “dose opióide equianalgésica”, e “equivalentes de morfina (MEQs)”.

Fontes de informação incluem Medline via PubMed, Access Medicine, CINAHL, Ovid, National Guideline Clearing House, Google, Google Scholar, Medscape, e eMedicine. A dose equivalente foi definida como uma dose na qual dois opióides (em estado estacionário) forneceram aproximadamente o mesmo alívio da dor.10 Dados escassos resultaram desta pesquisa relacionados ao conceito inicial de equivalência da morfina diária; entretanto, inúmeras publicações e estudos revelaram falhas neste padrão de medida amplamente aceito.

Nuckols et al realizaram um estudo em 2014, cujo objetivo foi comparar e contrastar as diretrizes existentes sobre o uso de opióides para dor crônica.11 Um total de 13 diretrizes foram consideradas elegíveis para o estudo. Das 13 diretrizes consideradas, quatro determinaram doses “altas” para serem superiores a 200 mg de MEDD. Essas afirmações foram feitas com base em estudos randomizados controlados demonstrando o controle da dor alcançado em doses menores e estudos observacionais revelando aumento de eventos adversos em doses maiores. As diretrizes da American Society of Interventional Pain Physicians 2012 recomendam um limite de dose de 90 mg de MEDD, com base em estudos observacionais que detectaram um aumento de overdoses com mais de 100 mg de morfina equivalente por dia utilizado. Oito das diretrizes recomendam que doses mais altas (não especificadas) devem ser utilizadas com cautela. Os autores também observaram que a maioria das recomendações das diretrizes é suportada apenas por dados observacionais ou recomendações de especialistas.9,7,12-14 Nuckols et al concluíram que das 13 diretrizes discutidas, não houve consenso sobre o que realmente constitui um “equivalente de morfina”.11

Um problema significativo com o conceito de MEDD é a falta de um método de conversão opióide universalmente aceito.15 Foi realizada uma pesquisa pedindo aos farmacêuticos, médicos, enfermeiros e auxiliares médicos que estimassem diariamente o equivalente de morfina usando sua referência de escolha para converter hidrocodona 80 mg, manchas transdérmicas de fentanil 1.800 µg/dia (igual a 75 µg/hora), metadona 40 mg, oxicodona 120 mg e hidromorfona 48 mg. Um total de 319 respondentes que foram incluídos na análise final tiveram uma variedade de respostas, mas as mais marcantes foram os desvios padrão da MEDD de fentanil de ±124 mg MEDD e metadona de ±166 mg MEDD. Este estudo ilustrou que a utilização de vários comprimidos de conversão de dose e rácios eqüianalgésicos que foram publicados poderia levar a uma subdosagem dramática ou overdose fatal em alguns casos. Em 2014, Shaw e Fudin conduziram uma pesquisa comparando várias ferramentas de conversão da dose de opióides online e encontraram uma variação de -55% a +242% em oito calculadoras de conversão de opióides.16 Os desvios padrão nesses dois estudos por si só excederam muitos dos máximos de MEDD que vários estados empregaram para desencadear a consulta de um especialista certificado em dor.8,17-19 Esses estudos por si só desqualificam inequivocamente a validade da adoção da MEDD para avaliar o risco de qualquer forma estatística significativa. Fora dos cálculos da MEDD, há vários fatores que também requerem consideração, mas que permanecem em grande parte ignorados. Estes incluem atributos específicos do paciente, tais como farmacogenética, disfunção orgânica, controle geral da dor, tolerância a drogas, interações droga-droga, interações droga-alimentação, idade do paciente e área de superfície corporal.15 O resultado final é que, como os conceitos científicos dos quais dependem os autores das diretrizes de prescrição são deficientes e inválidos, o mesmo acontece com as próprias diretrizes. Como resultado, nós postulamos que essas diretrizes são desonesto e altamente antiéticas.

Opiate overdoses infelizmente podem ocorrer em qualquer dose, e os pacientes estão em risco mesmo em doses baixas de opióides. Zedler et al desenvolveram um índice de risco para a TARDIS na população veterana. Essa ferramenta de risco validada ilustrou que, em populações veteranas, mesmo uma equivalência diária de morfina de 20 mg/dia equivale a um aumento na TDAO.20 Um maior risco de TDAO está associado a uma maior equivalência diária de morfina; entretanto, Dasgupta et al concluíram que o risco de superdosagem de opióides dose-dependente entre os pacientes não tinha um limiar de risco distinto.21

Embora o modelo de regressão linear multivariada validado por Zedler et al para a TDAO tenha estabelecido claramente riscos elevados para pacientes com doença psiquiátrica comórbida, disfunção orgânica final, e mais, esses itens são inerentemente ignorados ao estabelecer diretrizes estaduais e nacionais que habitualmente se baseiam apenas na MEDD. Essas importantes responsabilidades comórbidas consideradas no Índice de Risco de Depressão Respiratória Grave Induzida por Opióides de Prescrição (RIOSORD) são parâmetros importantes que injustificadamente carecem de consideração.20 Além disso, se dependermos apenas da terapia medicamentosa, fica claro que a maioria das mortes relacionadas a opióides é atribuível a uma combinação de opióides mais hipnóticos sedativos e/ou álcool.21 Se aceitarmos isso como fato, os riscos atribuídos devem ser baseados em uma razão opióide:sedativo hipnótico e não apenas opióides. A dificuldade aqui é que riscos elevados associados a drogas sedantes, como álcool, benzodiazepinas, imidazopiridinas, pirazolopirrimidinas, ciclopirrolonas, vários outros relaxantes musculares esqueléticos, como carisoprodol e meprobamato, antidepressivos, antipsicóticos, anticonvulsivos, anti-histamínicos e muitos outros, têm riscos inerentes únicos como agentes individuais. Entretanto, enquanto muitos desses agentes são normalmente prescritos concomitantemente, uma atenção mínima tem sido atribuída aos seus riscos combinados, muito provavelmente por causa dessa imprevisibilidade.

Como ponto final, acreditamos que é importante abordar a utilização contínua da MEDD como uma variável dependente na pesquisa da dor. Uma pesquisa da PubMed em publicações recentes indica o uso continuado desse conceito arcaico em estudos tanto sobre o câncer quanto sobre a dor não carcinogênica.22,23 Ao contrário dos zelotes que são fortemente responsáveis pelas recentes diretrizes e tendências de prescrição de opióides, não acreditamos necessariamente que os pesquisadores que continuam a confiar no conceito de MEDD estejam sendo desonesticamente motivados pela agenda ao fazê-lo. Pelo contrário, o uso do MEDD pelos investigadores continua a ser comum, simplesmente porque isso tem sido convenientemente aceite e não metodicamente questionado. É mais fácil ignorar a farmacogenómica e a terapia individualizada, e “aglomerar” todos os opiáceos e pacientes em conjunto com base no denominador da MEDD, em vez de comparar o impacto de uma intervenção no consumo individual de opiáceos, tais como morfina, fentanil e metadona. Entretanto, assim como as diretrizes de prescrição são baseadas em fórmulas e evidências erradas, conceitos inválidos podem tornar a pesquisa inválida. Assim, somos obrigados a considerar se a pesquisa de resultados que continua a confiar no conceito de MEDD também é invalidada por ele. Nossa esperança como pesquisadores é que nossos colegas reconheçam esse imbróglio e convertam seus processos de pesquisa de resultados de forma a produzir resultados mais válidos e significativos para pacientes individuais, ao invés de coortes sem sentido.

Estudos de dose única, opinião de especialistas e observações são em grande parte a fonte da qual as tabelas eqüianalgésicas são derivadas.10,24 Com exceção das conversões de metadona, estudos publicados têm sido conduzidos em pacientes não carcinogênicos e não contabilizaram a variabilidade inter e intrapaciente. Com base na marcada variabilidade das conversões de dosagem de um opióide para outro, na falta de um limiar de risco distinto e em várias variabilidades dos pacientes, os conceitos de MEDD e de limites diários são extremamente falhos. Como qualquer agência, clínico ou legislador pode reivindicar um limite diário de equivalência total de morfina e/ou unidades de dosagem dispensadas é alucinante quando não existe, obviamente, uma forma precisa, validada ou universalmente aceite de calcular a MEDD total. Tragicamente, isto é o que o Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos (CDC) Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain25 tem feito. Em termos simples, é cientificamente, eticamente e moralmente inexplicável. Portanto, o conceito errado de MEDD não deve necessariamente ser usado para orientar os clínicos no ajuste das doses de opióides ou na rotação de um para o outro. Em nossa opinião, legisladores impressionistas e zelotas antiopioides estão baseando as decisões de política clínica em conceitos errôneos que, em última análise, poderiam afetar negativamente os resultados positivos para os pacientes com dor legítima. Esperemos que os pesquisadores da dor liderem o caminho no desenvolvimento de uma revisão paradigmática tão necessária e ética, pois o mito do MEDD deve ser dissipado.