As meninges são compostas por três camadas membranosas referidas como dura-máter, dura-máter aracnóide e pia-máter. A dura-máter aracnóide e a pia-máter estão ligadas e formam as leptomeninges. As meninges não só protegem o sistema nervoso central (SNC), incluindo o cérebro e a medula espinhal, directamente com as suas espessas camadas exteriores, mas também indirectamente através do amortecimento através do líquido cefalorraquidiano preenchido no espaço subaracnoideo. Além disso, um estudo anterior demonstrou que a remoção das meninges causa comprometimento do desenvolvimento cortical (1). Isto sugere que as meninges têm outras funções além da proteção. Em apoio a esta idéia, é relatado que as meninges modulam a geração de neurônios corticais durante o desenvolvimento cerebral precoce, produzindo fatores tróficos como o ácido retinóico (2). Assim, é provável que elas desempenhem papéis centrais na neurogênese cortical regulando as células neurais embrionárias / células mesentéricas (NSPCs) (3).

Além desses papéis e efeitos, evidências crescentes mostram agora que as próprias meninges funcionam como um nicho de células-tronco. Bifari et al. primeiro relataram que as leptomeninges no desenvolvimento do cérebro de camundongos expressam o nestin marcador NSPC e que as células nestin+ isoladas das leptomeninges exibiram atividades de NSPCs, que se diferenciam em neurônios in vivo e in vitro (4). Mais tarde mostramos que as leptomeninges isoladas de regiões cerebrais intactas em ratos adultos carecem de potencial de células-tronco (5). Esses achados mostraram que as NSPCs leptomeníngeas têm potencial de contribuir para a neurogênese cortical durante os estágios iniciais de desenvolvimento.

Usando ratos adultos após acidente vascular cerebral isquêmico, mostramos anteriormente que as NSPCs induzidas por isquemia nestin+ (iNSPCs) estavam presentes nas leptomeninges de áreas isquêmicas, e não foram observadas nas leptomeninges de áreas não isquêmicas (5). Células leptomeníngeas isoladas de áreas isquêmicas produzem grupos de células em forma de neurosferas que dão origem a células neurais, incluindo neurônios (5). Além disso, mostramos que células leptomeníngeas rotuladas de áreas isquêmicas migraram para áreas pós-cortina do córtex e que elas se diferenciaram em células neuronais de dupla contagem (DCX)+ células neuronais imaturas (6). Estes achados indicam que sob condições patológicas, como após acidente vascular cerebral isquêmico, as iNSPC leptomeníngeas podem contribuir para o reparo cerebral através da neurogênese cortical.

As leptomeninges são histologicamente contínuas com o parênquima cortical ao longo dos vasos sanguíneos e estão localizadas em um nicho perivascular como pericíticos vasculares (7). Mostramos que as células leptomeníngeas nestinais+ se espalham para o parênquima cortical, localizadas perto das células endoteliais CD31+, e expressam pericíticos como PDGFRβ e NG2 (5). Embora as funções dos pericíticos permaneçam pouco claras, tem sido bem documentado que os pericíticos em vários órgãos, incluindo o SNC, têm atividade de células-tronco multipotentes (8). No entanto, usando ratos em diferentes estágios de desenvolvimento, incluindo embrionário, pós-natal e adulto, mostramos recentemente que os pericilonários cerebrais diminuíram gradualmente a sua capacidade estaminal durante o período pós-natal e perderam-na na idade adulta (9). Portanto, é provável que os pericíticos cerebrais adultos tenham as características das células somáticas em vez das células estaminais tecidulares comprometidas. No entanto, a reprogramação tem sido relatada para fazer com que pericytes cerebrais adultos se tornem linhagens não pericíticas, tais como linhagens neuronais (10). Em apoio a esta noção, mostramos que os pericíticos cerebrais adultos, que não possuem atividade das células-tronco em condições normais, readquiriram a estaminalidade em resposta à isquemia, presumivelmente através da reprogramação celular por transição mesenquimal-epitelial (11,12). Também mostramos que as células PDGFRβ+ isoladas de áreas isquêmicas, incluindo as leptomeninges, possuem uma atividade de células-tronco multipotentes que dá origem a células neuronais (11,12). Portanto, propusemos que pericíticos cerebrais localizados ao longo das leptomeninges ao parênquima cortical são provavelmente a origem das células-tronco leptomeníngeas.

Muito recentemente, Bifari et al. relataram que as leptomeninges no cérebro neonatal abrigam células parecidas com as células da glia radial que se assemelham às NSPCs na zona subventricular (13). Além disso, eles mostraram que progenitores neurais leptomeníngeos do tipo glia radial migram das leptomeninges para o córtex e se diferenciam em neurônios corticais funcionalmente integrados. Esses achados foram consistentes com os do nosso relatório anterior, que mostrou que os neurônios corticais originam-se em parte das NSPCs leptomeníngeas (6). Entretanto, os progenitores neurais leptomeníngeos radiais semelhantes à glia radial são provavelmente progenitores neuronais e não NSPCs porque se diferenciaram em linhagens neuronais que expressam HuC/D, DCX, NeuN e Stab2, mas não em linhagens astrocíticas e oligodendrócitas. Além disso, usando o mapeamento genético com PDGFRβ através do sistema Cre-loxP, uma técnica para rotular seletivamente células leptomeníngeas, e a transcriptômica de células únicas, Bifari et al. concluíram que os neurônios corticais são em parte derivados de progenitores neurais semelhantes à glia radial PDGFRβ+ nas leptomeninges (13). Notando, usando a transcriptômica de célula única, eles também mostraram que células leptomeníngeas do PDGFRβ+ geram vários tipos de clusters que exibem características de linhagens pericíticas/fibroblásticas, endoteliais e microgliais, além de linhagens semelhantes à glia radial. Entretanto, mostramos recentemente que o PDGFRβ+ pericíticos isolados de áreas pós-choque, incluindo as leptomeninges, exibiram atividade de células-tronco multipotentes e que eles dão origem não apenas a linhagens neurais (por exemplo, neurônios), mas também vasculares (por exemplo, células endoteliais e microglia) (11,12). Assim, é possível que esses vários fenótipos exibidos por PDGFRβ+ células leptomeníngeas se devam à sua multipotência original. Anteriormente, também mostramos que as nestin+/NG2+/PDGFRβ+ iNSPCs de áreas isquêmicas, incluindo as leptomeninges, que provavelmente se originaram de pericíticos multipotentes cerebrais, expressaram uma vimentina marcadora mesenquimal (5,6). Entretanto, a vimentina também é expressa em células semelhantes à glia radial (14). Embora as relações entre pericitos, glia e NSPCs permaneçam pouco claras (15), Birbrair et al. dividiram os pericitos multipotentes em dois subtipos (pericitos tipo 1 e tipo 2). Eles demonstraram ainda que as pericytes nestin+/NG2+/PDGFRβ+ tipo 2 têm potencial para se diferenciarem em linhagens neurais (16). De interesse, as pericytes tipo 2 têm características semelhantes aos progenitores neurais que exibem propriedades de NG2-glia (17). Portanto, é possível que apenas observemos subconjuntos das mesmas células leptomeníngeas PDGFRβ+ durante diferentes estágios (por exemplo, neonatal vs. adulto) e/ou sob diferentes condições (por exemplo, normal vs. patológico).

Os traços precisos das células leptomeníngeas PDGFRβ+ devem ser esclarecidos em investigações posteriores. Entretanto, a acumulação de evidências mostra que as leptomeninges que cobrem todo o SNC, incluindo o cérebro (4-6,13,18,19) e a medula espinhal (20), abrigam populações semelhantes a células-tronco que se diferenciam em células neuronais. As células-tronco leptomeníngeas/progenitoras foram observadas não só durante o desenvolvimento precoce em condições normais (4,13,18) mas também durante a idade adulta em condições patológicas (5,6,19,20). Assim, as leptomeninges devem se tornar um novo alvo para o tratamento de distúrbios e doenças do desenvolvimento do SNC.