Benjamin A. Weinberg, MD

Tratamento visando vias moleculares como BRAF,HER2,eRAS tem sido tipicamente reservado para linhas posteriores de terapia para pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC). Benjamin A. Weinberg, MD, disse que os agentes que visam essas vias ainda não estão prontos para o tratamento inicial, mas os dados de estudos em andamento sugerem que esses agentes podem eventualmente ter um papel a desempenhar no tratamento de primeira e segunda linhas.

“Nós pensamos muito no HER2 no câncer de mama, obviamente; também, em outros cânceres gastrointestinais há pacientes com câncer de cólon e retal que sãoHER2amplificados”, Weinberg, um professor assistente de medicina no Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, disse a uma audiência na Conferência de Oncologia Gastrointestinal de 2019. “Enquanto estamos examinando o MSI-H, também queremos conhecer o seu estadoRASandBRAFstatus com antecedência”. Você pode argumentar que conhecer o estado do HER2 também é muito importante”

No HERACLES, os investigadores inscreveram 27 pacientes com o mCRC HER2-positivo que foi

refractário ao padrão de cuidados, incluindo cetuximab (Erbitux) ou panitumumab (Vectibix), em um estudo de fase II em 4 centros médicos na Itália. Estes pacientes foram designados para o trastuzumab intravenoso (Herceptin) e lapatinibe oral (Tykerb) até evidência de progressão da doença.

A taxa de resposta global a um seguimento mediano de 94 semanas foi de 30%. Um paciente (4%) teve uma resposta completa (RC) e 7 (26%) teve respostas parciais (PRs).1

Os resultados são semelhantes às observações do MyPathway, um estudo em curso, fase IIa, cesta múltipla (NCT02091141). Nos resultados publicados emLancet Oncology, em abril de 2019, pacientes com HER2-amplificado mCRC foram alocados para o trastuzumab plus pertuzumab (Perjeta). Um (2%) paciente teve RC e 17 (30%) tiveram RP para uma ROR de 32% (IC 95%, 20%-45%).2

A mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 2,9 meses (IC 95%, 1,4-5,3) com uma mediana de sobrevida global (SO) de 11,5 meses (IC 95%, 7,7-não avaliável).

Essa combinação foi avaliada posteriormente no estudo CETIRI. Os investigadores separaram pacientes com mCRC do tipo RAS/BRAFwild- em 2 coortes distintas. Na coorte 1 (n = 98), os pacientes foram atribuídos ao trastuzumab/pertuzumab e os investigadores testaram a amplificaçãoHER2 usando hibridização dupla in situ.3

Cohort 2 (n = 70), que incluiu 16 pacientes com amplificaçãoHER2 e 54 pacientes controle não amplificadoHER2 que tinham recebido terapia prévia anti-EGFR, foi designado para receber cetuximab mais irinotecan, seguido por trastuzumab/pertuzumab após a progressão.

A mediana da PFS na coorte 1 favoreceu os pacientes HER2-nãoamplificados (2,8 vs 8,1 meses; FC, 7,05; IC 95%, 3,4-14,9;P<,001). Os investigadores validaram esses achados na coorte 2, na qual a mediana da PFS para pacientes amplificados foi de 2,8 meses contra 9,3 meses para pacientes não amplificados (FC, 10,66; IC 95%, 4,5-25,1;P<,001).

Análises multivariadas confirmaram a amplificaçãoHER2 como um único preditor independente para PFS pobre na terapia anti-EGFR em ambas as coortes 1 (FC, 6,48; IC 95%, 3.1-13,6;P<,001) e coorte 2 (FC, 10,1; IC 95%, 4,3-23,9;P<,001).

BRAF-Target Therapies

“BRAFis B for bad”, disse Weinberg. “É uma mutação ruim de se ter”

Em uma análise atualizada dos dados do ensaio TRIBE fase III publicado em 2015, os investigadores descobriram que as mutações do BRAF estão associadas a resultados ruins em pacientes com mCRC não-conhecível. Adultos entre 18 e 70 anos foram designados para bevacizumab (Avastin) mais FOLFIRI (irinotecano, fluorouracil e ácido folínico) ou FOLFOXIRI (irinotecano, fluorouracil, ácido folínico e oxaliplatina) e os investigadores avaliaram a eficácia do tratamento em pacientes comRASorBRAFmutações.

A mediana do SO no subgrupoRASandBRAFwild-type foi de 37,1 meses (95% CI, 29,7-42,7) comparado com 25.6 meses (IC 95%, 22,4-28,6) no subgrupoRASmutationpositive (HR, 1,49; IC 95%, 1,11-1,99) e 13,4 meses (IC 95%, 8,2-2411) no subgrupoBRAFmutationpositive (HR, 2,79; IC 95%, 1,75-4.46;P<.0001).&shy;&shy;4

Weinberg disse que os modelos pré-línicos mostraram que havia um efeito sinérgico para adicionar quimioterapia citotóxica enquanto bloqueando o EGFR a montante e o BRAF a jusante. Kopetz et al testaram que o tratamento no ensaio SWOG S1406.

Um total de 109 pacientes com o BRAFV600mutado e extendidoRASwild- tipo mCRC foram aleatoriamente atribuídos ao irinotecan e cetuximab com (n = 49) ou sem vemurafenibe (Zelboraf; n = 50).5

A mediana da PFS favoreceu o grupo do vemurafenibe (4,3 vs 2,0 meses; FC, 0,48; IC 95%, 0,31-0,75;P= .001). O mesmo aconteceu com o SO (9,6 vs 5,9 meses; FC, 0,73; IC 95%, 0,45-1,17;P= .19).

“Este cancro não é como o BRAFV600Epositivemelanoma, onde se pode obter actividade BRAF com monoterapia. Aqui você precisa combinar para atingir vários pontos na cascata”, disse Weinberg. “No PFS, houve uma melhoria significativa. Estes são pacientes que têm um prognóstico bastante pobre, que muitas vezes não respondem bem à quimioterapia, ou se o fazem, é uma resposta de muito curta duração. Isto é uma duplicação do PFS”

Ele acrescentou que o OS não foi estatisticamente significativo, mas houve uma tendência para melhoria no braço experimental.

Estas descobertas levaram à fase III open-label, internacional, ensaio BEACON CRC de encorafenib (Braftovi), binimetinib (Mektovi), e cetuximab em pacientes com CRC mutante de BRAF previamente tratado. Um total de 665 pacientes comBRAFV600mutant mCRC foram aleatoriamente atribuídos ao trigêmeo, encorafenib e cetuximab, ou a escolha do irinotecan ou FOLFIRI e cetuximab pelo investigador como braço de controle.

A mediana do OS foi de 9,0 meses no braço do triplet em comparação com 5,4 meses no braço padrão, levando a uma redução de 48% no risco de morte (FC, 0,52; IC 95%, 0,39-0,70; P<,0001 em 2 lados). A ORR também favoreceu o braço do trigêmeo, 26% versus 2% (P<.0001).6

Weinberg observou que o trigêmeo não contém quimioterapia, evitando-se as toxicidades presentes.

Quando esses resultados foram apresentados no Congresso Mundial de Cânceres Gastrointestinais de 2019.., Tanios S. Bekaii-Saab, MD, professor de medicina da Clínica Mayo, observou que o prognóstico para estes pacientes é “horrível”.”

“Esta é uma transformação da forma como tratamos esta doença”, disse ele. “Este é um estudo transformacional para um grupo de pacientes que, tipicamente, não vê muito benefício da quimioterapia e não vê nenhum benefício, zero, dos inibidores de EGFR e não tivemos opção para eles”

A combinação de encorafenib e cetuximab demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na ROR por revisão central independente cega (RBC) em 20,4% versus 1,9% (P<.0001). A mediana do OS também melhorou com o doublet em relação ao braço de controle em 8,4 meses versus 5,4 meses, respectivamente (FC, 0,60; IC 95%, 0,45-0,79;P= .0003).

1. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
2. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified colorectal cancer (MyPathway): um relatório actualizado de um estudo multicêntrico, open-label, fase 2a, cesta múltipla.Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
3. Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validation of HER2 Amplification as a Predictive Biomarker for AntiEpidermal Growth Factor Receptor Antibody Therapy in Metastatic Colorectal Cancer.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226.
4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático: sobrevida global atualizada e análises de subgrupos moleculares do rótulo aberto, estudo fase 3 TRIBE.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
5. Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Estudo aleatório do irinotecan e cetuximab com ou sem virurafenibe em câncer colorretal metastático BRAF (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 3505). doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
6. Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al. BEACON CRC: um estudo randomizado, de 3 braços, fase 3 de encorafenib e cetuximab com ou sem binimetinib vs. escolha de irinotecan ou FOLFIRI plus cetuximab em BRAF V600E. Apresentado em: Congresso Mundial de Cânceres Gastrointestinais de 2019; 3-6 de julho de 2019; Barcelona, Espanha. Resumo LBA-006.