TEXTO

Um sinal numérico (#) é usado com esta entrada porque a síndrome de lissencefalia de Miller-Dieker é uma síndrome de supressão de genes contígua envolvendo genes no cromossoma 17p13.3.

Veja também a síndrome da duplicação 17p13.3 (613215), que envolve a mesma região cromossômica.

As características da síndrome de Miller-Dieker incluem lissencefalia clássica (paquicíria, giração incompleta ou ausente do cérebro), microcefalia, pele enrugada sobre a glabela e sutura frontal, occiput proeminente, testa estreita, fissuras palpebrais inclinadas para baixo, nariz e queixo pequenos, malformações cardíacas, hipoplasia genital masculina extrenal, retardo de crescimento e deficiência mental com convulsões e anormalidades do EEG. A expectativa de vida é grosseiramente reduzida, sendo que a morte ocorre mais frequentemente durante a primeira infância (resumo de Schinzel, 1988).

Lissencefalia significa ‘cérebro liso,’ ou seja, cérebro sem convoluções ou gyri.

Deleção ou mutação no gene LIS1 (PAFAH1B1; 601545) parece causar a lissencefalia porque mutações pontuais foram identificadas neste gene em sequência isolada de lissencefalia (ILS; ver 607432). Dismorfismo facial e outras anomalias em pacientes Miller-Dieker parecem ser a consequência da deleção de genes adicionais distais ao LIS1. Toyo-oka et al. (2003) apresentaram evidências de que o gene cuja deleção é responsável pela maior gravidade da síndrome de Miller-Dieker em comparação à lissencefalia isolada é o gene que codifica 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066).

Miller (1963) descreveu esta condição num irmão e irmã que eram o quinto e sexto filhos de pais não relacionados. As características foram microcefalia, mandíbula pequena, fácies bizarras, falha no desenvolvimento motor retardado, disfagia, decorticação e decerebração de posturas, e morte aos 3 e 4 meses, respectivamente. A autópsia mostrou anomalias no cérebro, rim, coração e trato gastrointestinal. O cérebro era liso com grandes ventrículos e uma arquitetura histológica mais parecida com o cérebro fetal normal de 3 a 4 meses de gestação.

Dieker et al. (1969) descreveram 2 irmãos afetados e uma prima materna afetada em primeiro grau. Eles também enfatizaram que isto deve ser chamado de síndrome de lissencefalia porque malformações do coração, rins e outros órgãos, assim como polidactilia e aparência facial incomum, estão associadas.

Reznik e Alberca-Serrano (1964) descreveram 2 irmãos com hipertelorismo congênito, defeito mental, epilepsia intratável, paraplegia espástica progressiva e morte aos 19 e 9 anos de idade. A mãe mostrou hipertelorismo e ataques epilépticos de curta duração. A autópsia mostrou lissencefalia com heterotopia neuronal maciça, e grandes cavidades ventriculares de tipo embrionário. (Os achados na mãe tornaram a herança recessiva ligada ao X uma possibilidade). Os pacientes de Reznik e Alberca-Serrano (1964) podem ter sofrido de um distúrbio distinto daquele descrito por Miller (1963) e Dieker et al. (1969). Todos os pacientes com a síndrome de Miller-Dieker são gravemente retardados. Nenhum aprendeu a falar. Eles podem andar de 3 a 5 anos, mas a diplegia espástica com marcha espástica é evidente. Como em outras formas de anomalias estacionárias do desenvolvimento do cérebro, a postura descerebrateada com retração da cabeça emerge no primeiro ano de vida.

Dobyns et al. (1983) afirmaram que o achado mais característico na tomografia computadorizada é a completa falha de opercularização dos lobos frontal e temporal, e que esta provavelmente é a causa mais provável da mordida ocamporal. (Opercularização é a formação das partes dos lóbulos que cobrem parte da ínsula). A forma da lissencefalia na síndrome de Miller-Dieker foi designada clássica ou lissencefalia tipo I por Dobyns et al. (1984). Ela é caracterizada por microcefalia e um córtex espessado com 4 em vez de 6 camadas.

Bordarier et al. (1986) apontaram que a agíria era considerada uma malformação rara até o recente progresso na neurorradiologia.

Selypes e Laszlo (1988) descreveram a síndrome de Miller-Dieker em um menino de 12 anos com uma deleção terminal de novo 17p13. Ele tinha retardo de crescimento, microcefalia, ptose da pálpebra esquerda, orelhas baixas, filtrum proeminente, lábio superior fino, clinodactilia do quinto dedo e defeito do septo atrial. A lissencefalia foi demonstrada por tomografia computadorizada. A MDS é uma grave anormalidade de migração neuronal.

Dobyns et al. (1988) encontraram as características mais consistentes das fácies no MDLS como sendo oco bitemporal, testa proeminente, nariz curto com nares virados para cima, lábio superior proeminente, borda de vermelhão fino do lábio superior, e mandíbula pequena. A agenesia do corpo caloso foi demonstrada por tomografia computadorizada em cerca de 90% dos casos. O cerebelo era normal em todos os casos. Calcificações marcantes da linha média foram encontradas na maioria dos pacientes com alterações cromossômicas visíveis.

Allanson et al. (1998) relataram perfis padrão em 5 crianças com MDLS e 25 crianças e adolescentes com sequência isolada de lissencefalia. Os pacientes com MDL em todas as idades apresentaram circunferência reduzida da cabeça e uma face larga e plana, com nariz largo e olhos amplamente espaçados. Na faixa etária de 6 meses a 4 anos de idade, houve similaridade entre os perfis padrão de SLI e SLMD, com um coeficiente de correlação de 0,812 (p inferior a 0,001). No MDLS existem algumas características distintivas, incluindo braquicefalia, uma face ligeiramente mais larga, e um nariz consideravelmente mais curto. Allanson et al. (1998) concluíram que, dada a surpreendente semelhança dos perfis padrão, os principais discriminadores diagnósticos são características qualitativas, especificamente a testa alta e sulcada e o lábio superior longo e espessado em MDLS. Eles também concluíram que suas observações eram consistentes com o conceito de gene(s) adicional(is) telomérico(s) ao LIS1, contribuindo para o fenótipo facial do MDLS.

Dobyns et al. (1983) encontraram um cromossomo anel 17 em 1 paciente e foram solicitados a estudar 2 outros casos. Eles encontraram monossomia parcial de 17p13 em um desses casos. Uma revisão da literatura revelou uma anormalidade de 17p em 5 outros 5 pacientes em 3 famílias. Sharief et al. (1991) relataram um caso de MDS associado ao cromossomo 17 do anel.

Ledbetter (1983) estudaram os pais dos pacientes relatados por Miller (1963), Dieker et al. (1969), e Norman et al. (1976). O pai dos irmãos de Miller tinha uma translocação de 15q;17p; o pai dos pacientes de Dieker 1 e 3 tinha uma translocação de 12q;17p e ambos os pais dos pacientes de Norman tinham cariótipos normais. Uma forma autossômica recessiva de lissencefalia foi sugerida também pela consanguinidade parental no caso de Norman (ver LIS2, 257320).

Stratton et al. (1984) reduziram ainda mais a monossomia para 17p13,3. Eles também relataram o diagnóstico pré-natal. Em um paciente com MDS e sem deleção citogenética detectável, vanTuinen e Ledbetter (1987) encontraram evidência de deleção pelo uso de um marcador de DNA localizado em 17p13.3. Greenberg et al. (1986) descreveram uma família na qual a mãe tinha uma inversão pericêntrica do cromossomo 17 e 2 dos seus filhos tinham MDS. Um deles tinha um recombinante 17 composto por dup(17q) e del(17p). A paciente descrita por Selypes e Laszlo (1988) teve uma deleção terminal de novo de 17p13.

Bordarier et al. (1986) relataram observações anátomo-clínicas sobre um caso de deleção parcial de 17p. As manchas de Golgi mostraram muitas células piramidais invertidas na parte superficial do córtex.

Dhellemmes et al. (1988) encontraram uma microdeleção de 17p em 1 de 12 casos com lissencefalia. (1984): a síndrome de Miller-Dieker com anormalidade do cromossomo 17; a síndrome de Miller-Dieker sem anormalidade evidente do cromossomo 17; uma desordem com manifestações diferentes daquelas da síndrome de Miller-Dieker mas com ocorrência familiar e cromossomos normais (síndrome de Norman-Roberts; 257320); e uma forma sem dismorfismo facial característico e sem ocorrência familiar. No estudo de Dhellemmes et al. (1988), 1 paciente estava na categoria 1 e os outros 11 estavam na categoria 4.

De Rijk-van Andel et al. (1991) identificaram uma deleção submicroscópica de 2 marcadores de DNA localizados a 17p13 em um paciente com lissencefalia de grau 3 isolada. Os achados sugeriram que o MDS e a lissencefalia isolada têm uma etiologia comum.

Sobre 90% dos pacientes com MDS têm deleções visíveis ou submicroscópicas de 17p13,3; Ledbetter et al. (1992) investigaram a possibilidade de que alguns pacientes com “sequência de lissencefalia isolada” (ILS) tivessem deleções menores naquela região cromossômica. Seus estudos descobriram 6 deleções submicroscópicas em 45 pacientes com anormalidades giroscópicas variando de agyria completa a agyria mista/pachygyria e paquigenria completa. A hibridização in situ provou ser o método mais rápido e sensível de detecção de deleção. O limite centromérico dessas deleções sobrepôs-se ao dos pacientes com MDS, enquanto o limite telomérico para 4 deles era proximal ao do MDS.

Oostra et al. (1991) estudaram 5 pacientes com MDS, 17 pacientes com sequência isolada de lissencefalia, 1 paciente com uma forma não classificada de lissencefalia e 9 pacientes com displasia cortical atípica. Todos os pacientes apresentavam cromossomos normais, exceto uma deleção de 17p13,3 em 1 dos 5 pacientes com MDS. Os 5 pacientes com MDS apresentaram deleção dos marcadores YNZ22.1 e YNH37.3. Dobyns et al. (1993) revisaram o fenótipo clínico, alterações patológicas e resultados de estudos genéticos citogenéticos e moleculares em 90 probandos com lissencefalia, com ênfase em pacientes com a forma clássica (tipo I).

Uma translocação críptica em um dos pais de pacientes com MDS tinha sido encontrada usando hibridação fluorescente in situ (FISH) (Kuwano et al., 1991). Masuno et al. (1995) descreveram um paciente com MDS e uma translocação criptográfica materna. Kingston et al. (1996) descreveram um menino que, além de lissencefalia e características faciais do MDS, tinha encurtamento rizomélico dos membros, palato fendido, hipospadias e cauda sacral. A análise dos cromossomos bandidos não revelou qualquer anormalidade do cromossomo 17. Estudos de FISH com a sonda satélite alfa D17Z1 e 3 cósmidas sobrepostas da região crítica do MDS mostraram que sua mãe e sua avó carregavam uma inv(17) equilibrada(p13.3q25.1). O cariótipo da sonda foi 46,XY,rec(17),dup q,inv(17)(p13.3q25.1)mat. Manifestações adicionais na probanda foram devidas à trissomia distal 17q. Masuno et al. (1995) e Kingston et al. (1996) afirmaram que a análise FISH é crucial para excluir rearranjos sutis em crianças afetadas e seus pais.

McKusick (1996) observaram que esta desordem foi originalmente classificada como uma desordem autossômica recessiva na Herança Mendeliana no Homem; mais tarde foi descoberto que tanto a seqüência isolada de lissencefalia quanto a síndrome de Miller-Dieker são devidas à haploinsuficiência de um ou mais genes em 17p e são desordens autossômicas dominantes.

VanTuinen et al. (1988) descobriram que os genes da cadeia pesada da miosina-2 (160740), antígeno tumoral p53, e RNA polimerase II (180660), previamente mapeados para 17p, não estão incluídos na região de deleção do MDS e, portanto, são improváveis de desempenhar um papel na sua patogênese.

Ledbetter et al. (1988) descreveram 2 sondas de repetição de número variável (VNTR) que revelaram uma região de 15kb contendo ilhas HTF que provavelmente serão marcadores de sequências expressas. O uso destas sondas mostrou a homologia do cromossoma 11 no rato. Devido à localização próxima do MDCR ao antígeno tumoral p53 (TP53; 191170) e MYHSA1 (160730) no homem, o locus homólogo no rato está provavelmente próximo dos loci correspondentes naquela espécie. Vários mutantes neurológicos no mapa de camundongos para aquela região.

Em 2 pacientes MDS com cromossomos normais, uma combinação de híbridos de células somáticas, RFLP, e estudos densitométricos demonstraram deleção de sondas polimórficas anônimas no cromossomo paternalmente derivado 17 (VanTuinen et al., 1988). Esta demonstração de deleção submicroscópica sugere que todos os pacientes com MDS podem ter deleções a nível molecular. Em um adendo, os autores afirmaram que três pacientes adicionais com MDS sem deleções citogenéticas detectáveis tinham sido encontrados com deleções moleculares e que “até o momento” 13 dos 13 pacientes com MDS tinham deleções moleculares. Usando sondas anônimas, Schwartz et al. (1988) também encontraram deleções moleculares em três pacientes com MDS, dois dos quais não apresentavam anormalidades visíveis do cromossomo 17. Nenhum dos 3 loci RFLP estudados estava ausente em um caso de lissencefalia sem MDS.

Ledbetter et al. (1989) descobriram que em todos os 7 pacientes 3 cósmidos sobrepostos com mais de 100 kb foram completamente deletados, fornecendo assim uma estimativa mínima do tamanho da região crítica do MDS. Uma ilha hipometilada e seqüências conservadas evolutivamente foram identificadas dentro desta região de 100 kb – indicações da presença de uma ou mais seqüências expressas potencialmente envolvidas na fisiopatologia desta desordem.

Reiner et al. (1993) clonaram um gene chamado LIS1 (lissencephaly-1) em 17p13,3 que é deletado em pacientes Miller-Dieker. Deleções não sobrepostas envolvendo o 5-prime ou o 3-prime final do gene foram encontradas em 2 pacientes, identificando o LIS1 como o gene da doença. A seqüência de aminoácidos deduzida mostrou homologia significativa para subunidades beta de proteínas G heterotriméricas, sugerindo que pode estar envolvida em uma via de transdução de sinal crucial para o desenvolvimento cerebral. Como a haploinsuficiência parece levar à síndrome, metade da dosagem normal do produto genético é aparentemente inadequada para o desenvolvimento normal. Pode ser que proporções impróprias de subunidades beta e gama de um complexo proteico G perturbem a formação do complexo proteico normal, como na hemoglobina H, que é causada por um desequilíbrio na relação alfa-globina/beta. Cerca de 15% dos pacientes com lissencefalia isolada e mais de 90% dos pacientes com síndrome de Miller-Dieker apresentam microdeleções em uma região crítica de 350-kb de 17p13,3. Estudos de genótipo/fenótipo são necessários para explicar as diferenças fenotípicas. Neer et al. (1993) comentaram sobre a natureza do gene recentemente encontrado e a utilidade de identificar famílias de genes e as proteínas que eles codificam.

O fator de ativação da plaqueta (PAF) está envolvido em uma variedade de processos biológicos e patológicos (Hanahan, 1986). A PAF acetil-hidrolase, que inativa a PAF pela remoção do grupo acetil na posição sn-2, é amplamente distribuída no plasma e nos citossóis teciduais. Uma isoforma de PAF acetil-hidrolase presente no córtex cerebral bovino é um heterotrimer compreendendo subunidades com massas moleculares relativas de 45, 30, e 29 kD (Hattori et al., 1993). Hattori et al. (1994) isolaram o cDNA para a subunidade 45-kD. A análise sequencial revelou 99% de identidade com o gene LIS1, indicando que o produto do gene LIS1 é um homólogo humano da subunidade 45-kD da PAF acetil-hidrolase intracelular. Os resultados levantaram a possibilidade de que a PAF e a PAF acetil-hidrolase são importantes na formação do córtex cerebral durante a diferenciação e o desenvolvimento.

Kohler et al. (1995) pesquisaram microdeleções em 17p13,3 em 5 pacientes com lissencefalia-1, características típicas da síndrome de Miller-Dieker e cariótipos aparentemente normais. A análise dos loci D17S5 e D17S379 por PCR e FISH revelou uma deleção em 3 dos 5 casos. Nenhuma deleção foi observada nos outros 2. Dado o quadro clínico quase idêntico dos 5 pacientes, a grande variação nos achados moleculares argumentou contra o fato de a síndrome de Miller-Dieker ser uma síndrome genética contígua.

Chong et al. (1996) caracterizaram o gene LIS1 (PAFAB1B1; 601545), demonstrando a presença de 11 exons. A análise SSCP de exons individuais foi realizada em 18 pacientes com seqüência isolada de lissencefalia (ILS; ver 607432) que não mostraram deleções detectáveis pelo FISH. Em 3 desses pacientes, foram identificadas mutações pontuais: uma mutação falsa, uma mutação sem sentido e uma deleção de 22-bp na junção exon 9-intron 9 prevista para resultar em um erro de emenda. Os achados confirmaram a visão de que as mutações do LIS1 são a causa do fenótipo da lissencefalia no ILS e na síndrome de Miller-Dieker. Juntamente com os resultados da análise de deleção para outros pacientes com SLI e síndrome de Miller-Dieker, esses dados também são consistentes com a sugestão anterior de que genes adicionais distais ao LIS1 são responsáveis pelo dismorfismo facial e outras anomalias em pacientes com MDS.

Cardoso et al. (2003) completaram um mapa físico e transcripcional da região do cromossomo 17p13.3 do LIS1 ao telômero. Usando FISH, Cardoso et al. (2003) mapearam o tamanho das deleções em 19 crianças com ILS (607432), 11 crianças com MDS e 4 crianças com 17p13.3 deleções não envolvendo LIS1. Cardoso et al. (2003) mostraram que a região crítica que diferencia o ILS do MDS no nível molecular pode ser reduzida para 400 kb. Usando híbridos de células somáticas de pacientes selecionados, Cardoso et al. (2003) identificaram 8 genes consistentemente deletados em pacientes classificados como tendo MDS: PRP8 (607300), RILP (607848), SREC (SCARF1; 607873), PITPNA (600174), SKIP (INPP5K; 607875), MYO1C (606538), CRK (164762), e 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066). Estes genes definiram a região crítica telomérica do MDS, que contém genes adicionais distais ao LIS1 que são responsáveis pelas características clínicas que distinguem o MDS do ILS. Além disso, a deleção dos genes CRK e YWHAE delineou pacientes com o grau de lissencefalia mais grave. A deleção do gene ABR (600365), que está fora da região crítica do MDS, foi associada com a ausência de fenótipo aparente. Com base em dados funcionais recentes e a criação de um modelo de rato sugerindo um papel para YWHAE no desenvolvimento cortical, Cardoso et al. (2003) sugeriram que a deleção de 1 ou ambos os genes em combinação com a deleção do LIS1 pode contribuir para a forma mais grave de lissencefalia observada apenas em pacientes com síndrome de Miller-Dieker.

Cromossomo 17p13.3 Síndrome de deleção

Nagamani et al. (2009) relataram 5 pacientes com deleções de 17q13.3 envolvendo YWHAE mas não PAFAH1B1, 2 com deleção incluindo PAFAH1B1 mas não YWHAE, e 1 com deleção de YWHAE e mosaico para deleção de PAFAH1B1. Três deleções foram terminais, e 5 foram intersticiais; todas foram de novo. Os pacientes com deleções incluindo YWHAE mas não PAFAH1B1 tinham restrição significativa de crescimento, comprometimento cognitivo e características craniofaciais compartilhadas, incluindo vértice alto, testa proeminente, raiz nasal larga e dobras epicantais. As imagens cerebrais eram anormais em todos os indivíduos, exceto 1. As anormalidades mais comuns de imagens cerebrais incluíam espaços Virchow-Robin proeminentes, sinais periventriculares e de matéria branca, má formação de Chiari I e corpo caloso anormal. Pacientes com deleções incluindo PAFAH1B1 mas não YWHAE apresentaram convulsões, atraso significativo no desenvolvimento e lissencefalia clássica. A restrição de crescimento não foi observada em 1 paciente com deleção de YWHAE, sugerindo que outro gene, talvez CRK, possa estar envolvido na regulação de crescimento. Os rearranjos genômicos intersticiais foram provavelmente gerados por diversos mecanismos.

Mignon-Ravix et al. (2009) relataram um paciente com atraso de desenvolvimento e dismorfismo facial que foi encontrado com uma deleção heterozigótica de 394 a 411 kb no cromossomo 17p13.3. A mãe não tinha a deleção, e o pai não estava disponível para estudo. Aos 3 anos de idade, 7 meses, o menino tinha macrocefalia e anomalias faciais que lembravam o MDS, incluindo a testa alta com oco bitemporal, hipertelorismo, epicanthus, fissuras palpebrais decrescentes, nódulos antevertidos, arco cúpido pronunciado e orelhas pequenas de rotação posterior com hélices irregulares. A RM do cérebro mostrou hipoplasia pronunciada do corpo caloso com agenesia posterior e heterotopias nodulares e ependiais e periventriculares, principalmente nas áreas occipitais. As regiões anteriores apresentavam malformações do desenvolvimento cortical com aspecto polimicrobiano dos lobos frontais associados a focos de paquigiria e heterotopias subcorticais. A região deletada continha 5 genes: TIMM22 (607251), ABR, BHLHA9 (615416), TUSC5 (612211) e YWHAE, mas apenas a haploinsuficiência de YWHAE foi considerada como patogénica. O fenótipo foi semelhante ao descrito em ratos heterozigotos com deficiência de Ywhae-deficiência (ver Toyo-oka et al., 2003). As características faciais desse paciente também sugeriram que genes localizados nessa região poderiam contribuir para o fenótipo facial do MDS.

Bruno et al. (2010) identificaram 8 indivíduos não relacionados com microdeleções no cromossomo 17p13.3. Um paciente teve uma deleção complexa e duplicação. Todos, exceto 1 eram de novo e incluíam o gene YWHAE, que foi encontrado em um irmão afetado e em uma mãe menos afetada. A menor deleção foi de 328 kb de tamanho, e todos os pontos de ruptura eram distintos. Em uma comparação com estudos anteriores (Mignon-Ravix et al., 2009 e Nagamani et al., 2009), Bruno et al. (2010) determinaram que a região crítica delineada abrangia aproximadamente 258 kb e incluía 6 genes: TUSC5, YWHAE, CRK, MYO1C, SKIP e parte de PITPNA. YWHAE foi considerado como tendo um grande papel no fenótipo, e CRK foi o provável candidato a restrição de crescimento. O fenótipo variável incluiu retardo de crescimento pós-natal e características faciais leves, como sobrancelhas lateralmente estendidas, pregas infraorbitárias, ponta nasal ampla, proeminência maxilar e lábio superior e/ou inferior proeminente. Os 2 irmãos afetados tiveram atraso no desenvolvimento, mas a mãe que teve a deleção teve a cognição normal; as características faciais nesta família foram mínimas. A RM do cérebro realizada em 5 indivíduos não mostrou evidências de lissencefalia, mas mostrou leves anomalias estruturais na matéria branca.

Para diagnóstico rápido, Batanian et al. (1990) usaram PCR em conexão com a sonda YNZ22 (D17S5), um marcador de repetição de número variável (VNTR) altamente polimórfico, previamente mostrado para ser deletado em todos os pacientes com MDS, mas não em pacientes com sequência isolada de lissencefalia. A análise de 118 pessoas normais revelou 12 alelos (diferindo no número de cópias de uma unidade de repetição de 70 bp) com tamanhos que variam de 168 a 938 bp.

A condição das chamadas pirâmides invertidas é observada na mutação ‘reeler’ em ratos (Landrieu e Goffinet, 1981). A mutação ‘reeler’ (re) está localizada no cromossomo 5 do rato, um cromossomo que não carrega nenhum gene conhecido até agora como sendo homólogo a um gene no cromossomo 17 humano. Assim, não há suporte da homologia da sintonia para a noção de que a agyria no homem é a mesma que a ‘reeler’ no rato.

As sequências conservadas identificadas por Ledbetter et al. (1989) foram mapeadas para o cromossomo 11 usando híbridos de células somáticas de rato, estendendo assim a notável homologia entre o cromossomo 17 humano e o cromossomo 11 de rato por 30 cM, para a região do telômero 17p.

Yingling et al. (2003) discutiram as perspectivas de usar o rato para modelar a síndrome de Miller-Dieker. Alelos nulos e nocturnos condicionais no rato tinham sido gerados para Lis1 e Mnt (603039), e alelos nulos tinham sido produzidos para Hic1 (603825) e 14-3-3-epsilon. Para Lis1 e Pitpna (600174), os alelos hipomórficos também existiam.

Toyo-oka et al. (2004) produziram ratos nocturnos para Mnt. Praticamente todos os mutantes homozigotos em uma mistura (129S6 x NIH Black Swiss) ou consanguíneo (129S6) morreram perinatalmente. Os embriões Mnt-deficientes exibiram tamanho pequeno durante o desenvolvimento e mostraram níveis reduzidos de c-Myc (190080) e N-Myc (164840). Além disso, 37% dos mutantes de fundo misto apresentaram fenda palatina, bem como retardo no desenvolvimento do crânio, um fenótipo não observado nos mutantes consanguíneos. Os autores propuseram um papel importante para Mnt no desenvolvimento e sobrevivência embrionária, e sugeriram que Mnt pode desempenhar um papel nos defeitos craniofaciais exibidos pelos pacientes MDLS.