Anne White

O antagonista PDGFRα olaratumab (Lartruvo) será retirado do mercado para o tratamento de pacientes com sarcoma de tecidos moles avançado (STS) devido a achados decepcionantes na fase III do ensaio ANÚNCIO, de acordo com Eli Lilly e Companhia.1

Olaratumabe combinada mais doxorubicina falhou o desfecho primário de sobrevida global (OS) no estudo. O tratamento não foi capaz de confirmar um benefício clínico comparado à doxorubicina padrão em pacientes com STS avançada ou metastática.2 O desfecho OS também não foi medido na subpopulação de leiomiossarcoma. Os resultados do ensaio ANNOUNCE (NCT02451943) serão apresentados na Reunião Anual da ASCO de 2019 e publicados em uma próxima revista.

Adicionalmente, Lilly está em meio ao estabelecimento de um programa de acesso para pacientes que podem continuar o tratamento com olaratumabe com interrupção limitada após sua retirada do mercado. Pacientes que estão atualmente em olaratumabe, após consulta com seus médicos sobre os riscos associados ao agente, poderiam continuar o tratamento sujeito às leis e regulamentos locais. Nenhum paciente novo será autorizado a se submeter ao tratamento com olaratumabe fora dos ensaios clínicos em andamento.

Outras informações sobre o programa serão divulgadas aos profissionais de saúde nas próximas semanas.

“Lilly quer garantir que pacientes e médicos se sintam apoiados durante este tempo importante”, disse Anne White, presidente da Lilly Oncology, em um comunicado à imprensa. “O sarcoma avançado de partes moles é um câncer raro e difícil de tratar”. O estabelecimento deste programa dará aos pacientes que estão atualmente tomando Lartruvo a oportunidade de continuar seu programa de tratamento sem interrupção”

O anúncio segue-se a uma declaração da FDA de janeiro de 2019, na qual a agência recomendou que nenhum paciente novo com STS avançado deve ser tratado com a combinação de olaratumab mais doxorubicina.3

Adicionalmente, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) emitiu uma recomendação semelhante com base nos achados negativos do estudo confirmatório, declarando que a combinação de olaratumabe e doxorubicina não deve ser administrada em nenhum paciente novo com STS avançada.4

A FDA e a EMA fizeram declarações recomendando que pacientes atualmente recebendo olaratumabe possam continuar a receber o tratamento se parecerem estar se beneficiando do mesmo. Aproximadamente 1100 pacientes na União Européia são atualmente tratados com olaratumabe.

Resultados da ANNOUNCE, que foi o ensaio confirmatório para a aprovação do FDA para olaratumabe neste cenário, demonstraram que não havia diferença no OS entre os 2 braços. O SO mediano foi de 20,4 meses com olaratumabe/doxorubicina e 19,7 meses com doxorubicina (FC, 1,05). Na subpopulação do leiomiossarcoma, a mediana da OS foi de 21,6 meses e 21,9 meses para olaratumabe/doxorubicina e doxorubicina, respectivamente.

Mais ainda, a mediana da PFS com olaratumabe/doxorubicina foi de 5,4 meses e foi de 6,8 meses apenas com doxorubicina (FC, 1,23). Quanto à segurança, a olaratumabe foi bem tolerada e não foram relatados novos sinais de segurança.

O ensaio ANNOUNCE duplo-cego randomizou aproximadamente 460 pacientes para receber olaratumabe em combinação com doxorubicina, seguido por olaratumabe sozinho, comparado com doxorubicina mais placebo seguido por placebo em pacientes com STS avançada ou metastática. A olaratumabe foi administrada na dose de 20 mg/kg nos dias 1 e 8 do ciclo 1 e 15 mg/kg nos dias 1 e 8 de todos os ciclos subsequentes, combinada com a doxorubicina a 75 mg/m2 administrada no dia 1 de cada ciclo. Placebo foi administrado em combinação com doxorubicina durante 8 ciclos, enquanto olaratumabe continuou como um único agente até a progressão da doença.

Para serem elegíveis para a inscrição, os pacientes tinham que ter STS localmente avançada, não previsível ou metastática não passível de tratamento curativo e poderiam ter tido qualquer número prévio de terapias, desde que não recebessem previamente uma antraciclina. Os pontos finais secundários do estudo foram segurança, PFS, taxa de resposta objetiva (ORR) e resultados relatados pelos pacientes.

Em novembro de 2016, a Comissão Européia aprovou olaratumab em combinação com doxorubicina para o tratamento de pacientes com STS avançada que não são elegíveis para radioterapia ou cirurgia; isto foi condicionado aos resultados de um estudo confirmatório. O FDA aprovou olaratumabe para a mesma indicação em outubro de 2016.

Esta aprovação foi baseada nos dados do estudo fase II JGDG, que demonstrou uma redução de 48% no risco de morte com olaratumabe e doxorubicina versus doxorubicina isoladamente (FC, 0,52; IC 95%, 0,34-0,79,P<,05).No estudo americano randomizado de 133 pacientes, a mediana do SO na população com intenção de tratamento (n = 129) foi de 26,5 meses com olaratumab/doxorubicina versus 14,7 meses com doxorubicina isolada.

Dos inscritos, 129 receberam pelo menos 1 dose de tratamento (64, olaratumab/doxorubicina; 65, doxorubicina).

As características do paciente estavam bem balanceadas entre os braços. A idade média dos pacientes no braço combinado foi de 58,5 anos, e a maioria tinha um desempenho ECOG de 0 a 1 (94%). Além disso, 88% dos pacientes foram positivos para PDGFRα. Trinta e seis por cento e 40% dos pacientes tinham leiomiossarcoma, nos braços combinados e monoterápicos, respectivamente. Outras histologias comuns nos braços olaratumab e controle, respectivamente, incluíram sarcoma pleomórfico indiferenciado (15% vs 21%, respectivamente) e lipossarcoma (12% vs 22%).

Resultados adicionais mostraram que, por revisão independente cega, a mediana da PFS foi de 8,2 meses versus 4,4 meses para olaratumabe/doxorubicina e doxorubicina isoladamente, respectivamente (FC, 0,67; IC 95%, 040-1,12;P= .1208). Pela avaliação do investigador, a mediana da PFS foi de 6,6 meses com olaratumabe mais doxorubicina versus 4,1 meses com doxorubicina isoladamente (FC, 0,67; IC 95%, 0,44-1,02;P= .0615).

Por avaliação independente, houve um ORR de 18,2% no braço combinado versus 7,5% no braço da doxorubicina. A taxa de resposta completa (RC) à combinação olaratumabe foi de 4,5% e a taxa de resposta parcial foi de 13,6%; a taxa de RC foi de 1,5% no braço da doxorubicina.

Em relação à segurança, os eventos adversos (EA) mais comumente relatados no grupo olaratumabe versus quimioterapia, respectivamente, foram náusea (73% versus 52%), fadiga (69% versus 69%), dor musculoesquelética (64% versus 25%), mucosite (53% versus 35%), vômitos (45% versus 19%), diarréia (34% versus 23%), e dor de cabeça (20% versus 9%). Os EAs hematológicos de grau mais comuns foram linfopenia (77% vs 73%), neutropenia (65% vs 63%), trombocitopenia (63% vs 44%) e hiperglicemia (52% vs 28%). A neutropenia febril foi experimentada por 13% dos pacientes tratados com olaratumabe contra 12% dos pacientes do grupo só com doxorubicina.

No entanto, o olaratumabe está atualmente sendo avaliado no estudo em andamento, internacional, duplo-cego, placebo-controlado, fase II randomizado ANOUNCE 2 em combinação com gemcitabina e docetaxel em pacientes com STS avançada (NCT02659020).

1. Lilly to Establish an Access Program for Patients as it Prepares to Withdraw Lartruvo from the Global Market. Eli Lilly and Company. Publicado em 25 de abril de 2019. https://bit.ly/2Dzd6ih. Acessado em 25 de abril de 2019.
2. Lilly Relata os Resultados da Fase 3 do Estudo do Sarcoma do Tecido Mole do LARTRUVO. Eli Lilly and Company. Publicado em 18 de janeiro de 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Acessado em 18 de janeiro de 2019.
3. FDA concede aprovação acelerada para novo tratamento para sarcoma de tecidos moles avançado. FDA. Publicado em 19 de outubro de 2016. Actualizado a 24 de Janeiro de 2019. https://bit.ly/2CO8eVd. Acessado em 24 de janeiro de 2019.
4. Não há novos pacientes que devem começar o tratamento com Lartruvo após o estudo mostrar que a medicina do câncer não prolonga a vida. Agência Europeia de Medicamentos. Publicado em 23 de janeiro de 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Acessado em 24 de janeiro de 2019.
5. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab e doxorubicina versus doxorubicina sozinha para o tratamento do sarcoma de tecidos moles: um estudo fase 1b aberto e fase 2 aleatorizada.Lancet. 2016;388(10043):488-497.