FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação da pimavanserina no tratamento de alucinações e delírios associados à psicose da doença de Parkinson não é claro. Entretanto, o efeito da pimavanserina poderia ser mediado através de uma combinação de atividade agonista inversa e antagonista nos receptores de serotonina 5-HT2A e, em menor extensão, nos receptores de serotonina 5-HT2C.

Farmacodinâmica

In vitro, a pimavanserina age como agonista inverso e antagonista nos receptores de 5-HT2A da serotonina com alta afinidade de ligação (valor de Ki 0,087 nM) e nos receptores de 5-HT2C da serotonina com menor afinidade de ligação (valor de Ki 0,44 nM). Pimavanserina mostra baixa ligação aos receptores sigma 1 (valor de Ki 120 nM) e não tem afinidade apreciável (valor de Ki >300 nM), à serotonina 5-HT2B, dopaminérgicos (incluindo D2), muscarínicos, histaminérgicos, ou receptores adrenérgicos, ou aos canais de cálcio.

Electrofisiologia Cardíaca

O efeito do NUPLAZID no intervalo QTc foi avaliado em um estudo QTc randomizado, duplo-cego e controlado positivamente, em paralelo de múltiplas doses, em 252 sujeitos saudáveis. Uma análise de tendência central dos dados do QTc em estado estacionário demonstrou que a variação média máxima em relação à linha de base (limite superior do IC de 90%) foi de 13,5 (16,6) msec a uma dose de duas vezes a dose terapêutica. Uma análise farmacocinética/ farmacodinâmica com NUPLAZID sugeriu um prolongamento do intervalo QTc dependente da concentração na faixa terapêutica.

Nos estudos de eficácia controlados por placebo de 6 semanas, foram observados aumentos médios no intervalo QTc de ~5-8 msec em pacientes que receberam doses únicas diárias de NUPLAZID 34 mg. Esses dados são consistentes com o perfil observado em um estudo completo de QTc em indivíduos saudáveis. Valores esporádicos de QTcF ≥500 msec e mudança em relação aos valores basais ≥60 msec foram observados em indivíduos tratados com NUPLAZID 34 mg; embora a incidência tenha sido geralmente semelhante para os grupos NUPLAZID e placebo. Não houve relatos de torsade de pointes ou quaisquer diferenças do placebo na incidência de outras reações adversas associadas à repolarização ventricular tardia nos estudos da NUPLAZID, incluindo aqueles pacientes com alucinações e delírios associados à PDP .

Farmacocinética

Pimavanserina demonstra farmacocinética dose-proporcional após doses orais únicas de 17 a 255 mg (0,5- a 7,5-vezes a dose recomendada). A farmacocinética da pimavanserina é semelhante tanto na população estudada como em indivíduos saudáveis. A meia-vida média plasmática da pimavanserina e do metabolito activo (metabolito N-desmetilado) é de aproximadamente 57 horas e 200 horas, respectivamente.

Absorção

A mediana Tmax da pimavanserina foi de 6 (intervalo 4-24) horas e geralmente não foi afectada pela dose. A biodisponibilidade do comprimido oral de pimavanserina e da solução de pimavanserina foi essencialmente idêntica. A formação do principal metabolito circulante N-desmetilado AC-279 (ativo) da pimavanserina ocorre com um Tmax médio de 6 horas.

Administração de uma cápsula de 34 mg uma vez por dia resulta em concentrações plasmáticas de pimavanserina que são similares à exposição com dois comprimidos de 17 mg uma vez por dia.

Efeito dos alimentos

Ingestão de uma refeição rica em gordura não teve efeito significativo na taxa (Cmax) e extensão (AUC) de exposição à pimavanserina. A Cmax diminuiu cerca de 9% enquanto a CUA aumentou cerca de 8% com uma refeição rica em gordura.

Distribuição

Pimavanserina é altamente ligada a proteínas (~95%) no plasma humano. A ligação proteica parece ser independente da dose e não se alterou significativamente no tempo de dosagem do 1º dia para o 14º dia. Após a administração de uma dose única de NUPLAZID (34 mg), o volume médio (DP) aparente de distribuição foi de 2173 (307) L.

Elimination

Metabolismo

Pimavanserina é predominantemente metabolizado por CYP3A4 e CYP3A5 e em menor extensão por CYP2J2, CYP2D6, e várias outras enzimas CYP e FMO. O CYP3A4 é a principal enzima responsável pela formação do seu principal metabolito activo (AC-279). A pimavanserina não causa inibição ou indução clinicamente significativa do CYP3A4. Com base em dados in vitro, a pimavanserina não é um inibidor irreversível de nenhuma das principais enzimas de CYP humana hepática e intestinal envolvidas no metabolismo de drogas (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, e 3A4).

Baseado em estudos in vitro, os transportadores não desempenham um papel significativo na disposição da pimavanserina.

AC-279 não é um inibidor reversível ou irreversível (dependente do metabolismo) de qualquer uma das principais enzimas de CYP humana hepática e intestinal envolvidas no metabolismo de drogas (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, e 3A4). AC-279 não causa indução clinicamente significativa do CYP3A e não está previsto que cause indução de quaisquer outras enzimas CYP envolvidas no metabolismo de drogas.

Excreção

Aproximadamente 0,55% da dose oral de 34 mg de 14C-pimavanserina foi eliminada como droga inalterada na urina e 1,53% foi eliminada nas fezes após 10 dias.

Menos de 1% da dose administrada de pimavanserina e seu metabólito ativo AC-279 foram recuperados na urina.

Populações específicas

Análise da população PK indicou que idade, sexo, etnia e peso não têm efeito clinicamente relevante na farmacocinética da pimavanserina. Além disso, a análise indicou que a exposição da pimavanserina em pacientes com comprometimento renal leve a moderado foi semelhante à exposição em pacientes com função renal normal.

Os efeitos de outros fatores intrínsecos na farmacocinética da pimavanserina são mostrados na Figura 1 .

Figura 1: Efeitos de Fatores Intrínsecos na Farmacocinética da Pimavanserina

*Menos de 10% da dose administrada de NUPLAZID foi recuperada no dialisado.

Estudos de Interação Droga

Inibidor CYP3A4

ketoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, aumentou a pimavanserina Cmax em 1,5 vezes e a AUC em 3 vezes. A modelagem e simulação da população PK mostra que a exposição em estado estável (Cmax,ss e AUCtau) para 10 mg de pimavanserina com cetoconazol é semelhante à exposição apenas para 34 mg de pimavanserina .

CYP3A4 Indutor: Em um estudo clínico onde doses únicas de 34 mg de pimavanserina foram administradas nos dias 1 e 22, e 600 mg de rifampicina, um forte indutor de CYP3A4, foi administrada diariamente nos dias 15 a 21, a pimavanserina Cmax e AUC diminuiu 71% e 91%, respectivamente, em comparação com as concentrações plasmáticas de prerifampicina. Em uma simulação com um indutor de CYP3A4 moderado (efavirenz), os modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) previram que a pimavanserina Cmax,ss e AUCtau em estado estacionário diminuíram aproximadamente 60% e 70%, respectivamente .

Não há efeito da pimavanserina sobre a farmacocinética do midazolam, um substrato de CYP3A4, ou carbidopa/levodopa como mostrado na Figura 2.

Figure 2 : Efeitos da Pimavanserina na Farmacocinética de Outros Medicamentos

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Fosfolipidose (macrófagos espumosos e/ou vacuolação citoplasmática) foi observada em múltiplos tecidos e órgãos de ratos, ratos e macacos após a administração oral diária de pimavanserin. A ocorrência de fosfolipidose era dependente tanto da dose como da duração. Os órgãos mais severamente afectados foram os pulmões e os rins. Em ratos, a fosfolipidose difusa foi associada a aumento do peso dos pulmões e rins, sinais clínicos relacionados à respiração respiratória, incluindo rales, respiração em trabalho de parto e respiração ofegante, degeneração tubular renal e, em alguns animais, inflamação crônica focal/multifocal nos pulmões em exposições ≥10-vezes aqueles na dose humana máxima recomendada (MRHD) de 34 mg/dia com base na AUC. A fosfolipidose causou mortalidade em ratos em exposições ≥16-vezes o MRHD de 34 mg/dia com base na AUC. A inflamação crônica no pulmão de ratos foi caracterizada por fibroplasia focal positiva de colágeno de mínimo a leve, como demonstrado por coloração especializada. A inflamação crônica dos pulmões não foi observada em macacos tratados durante 12 meses (expõe 9 vezes o MRHD). Com base nas exposições ao Nível Sem Efeito Observado (NOEL) estimado para inflamação pulmonar crônica em ratos, há uma margem de segurança de 5 a 9 vezes após 6 meses de tratamento e uma margem de segurança de 2 a 4 vezes após 24 meses (vida) de tratamento em comparação com a exposição ao MRHD. A relevância desses achados para o risco humano não é clara.

Estudos Clínicos

A eficácia do NUPLAZID 34 mg como tratamento de alucinações e delírios associados à psicose da doença de Parkinson foi demonstrada em um estudo de 6 semanas, randomizado, controlado por placebo, em grupo paralelo. Neste estudo ambulatorial, 199 pacientes foram randomizados numa proporção 1:1 para NUPLAZID 34 mg ou placebo uma vez por dia. Os pacientes do estudo (homens ou mulheres e com 40 anos ou mais) tiveram um diagnóstico de doença de Parkinson (DP) estabelecido pelo menos 1 ano antes da entrada no estudo e tinham sintomas psicóticos (alucinações e/ou delírios) que começaram após o diagnóstico de DP e que eram graves e frequentes o suficiente para justificar o tratamento com um antipsicótico. Na entrada, os pacientes foram obrigados a ter uma pontuação no Mini-Mental State Examination (MMSE) ≥21 e a serem capazes de auto-relatar os sintomas. A maioria dos pacientes estava em uso de medicamentos para DP na entrada; estes medicamentos foram requeridos para serem estáveis por pelo menos 30 dias antes do início do estudo e durante todo o período de estudo.

A Escala de Avaliação de Sintomas Positivos Adaptada à DP (SAPS-PD) foi utilizada para avaliar a eficácia do NUPLAZID 34 mg. A SAPS-PD é uma escala de 9 itens adaptada para PD dos domínios Alucinações e Delírios do SAPS. Cada item é pontuado em uma escala de 0-5, sendo que 0 é nenhum e 5 representa sintomas graves e frequentes. Portanto, a pontuação total do SAPS-PD pode variar de 0 a 45, com pontuação mais alta refletindo uma maior gravidade de doença. Uma alteração negativa na pontuação indica uma melhoria. A eficácia primária foi avaliada com base na mudança da linha de base para a Semana 6 no escore total do SAPS-PD.

Como mostrado na Tabela 3, Figura 3, e Figura 4, NUPLAZID 34 mg (n=95) foi estatisticamente significativamente superior ao placebo (n=90) na diminuição da frequência e/ou gravidade de alucinações e delírios em pacientes com PDP conforme medida por avaliadores centrais, independentes e cegos usando a escala SAPS-PD. Um efeito foi observado tanto nas alucinações como nos delírios componentes do SAPS-PD.

Tabela 3 : Resultado da Análise Primária de Eficácia Baseado no SAPS-PD (N=185)

Endpoint	Grupo de Tratamento	Endeline Score (SD)	Mean Baseline Score (SD)	LS Mean Change from Baseline (SE)	Placebo-diferença subtraída* (95% CI)
SAPS-PD	NUPLAZID	15.9 (6.12)	-5.79 (0.66)	-3.06† (-4.91, -1.20)
	Placebo	14.7 (5.55)	-2.73 (0.67)	—
SAPS-PD Hallucinations‡	NUPLAZID	11.1 (4,58)	-3,81 (0,46)	-2,01 (-3,29, -0,72)
	Placebo	10,0 (3.80)	-1,80 (0,46)	—
SAPS-PD Delusions‡	NUPLAZID	4,8 (3.59)	-1,95 (0,32)	-0,94 (-1,83, -0,04)
	Placebo	4,8 (3,82)	-1,01 (0.32)	—
SD: desvio padrão; SE: erro padrão; LS Média: média dos mínimos quadrados; CI: intervalo de confiança. *Diferença (droga menos placebo) na mudança média dos mínimos quadrados em relação à linha de base. † Estatisticamente superior ao placebo. ‡Supportive análise.

O efeito do NUPLAZID no SAPS-PD melhorou durante o período experimental de seis semanas, como mostrado na Figura 3.

Figure 3 : Alteração do SAPS-PD da linha de base até 6 semanas de tratamento total do estudo

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Figure 4 : Proporção de Pacientes com Melhora da Pontuação do SAPS-PD no Final da Semana 6 (N=185)

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Função Motora em Pacientes com Alucinações e Delírios Associados à Psicose da Doença de Parkinson

NUPLAZID 34 mg não mostrou um efeito comparado ao placebo na função motora, como medida usando a Escala Unificada de Classificação da Doença de Parkinson Partes II e III (UPDRS Partes II+III) (Figura 5). Uma mudança negativa no escore indica melhora. A UPDRS Partes II+III foi usada para avaliar o estado da doença de Parkinson do paciente durante o período de tratamento duplo-cego de 6 semanas. O escore da UPDRS foi calculado como a soma dos 40 itens das atividades de vida diária e exame motor, com um intervalo de 0 a 160,

Figure 5 : Mudança da Função Motora da Linha de Base para a Semana 6 na UPDRS Partes II+III (LSM – SE)