Os três tipos mais comuns de tumor cerebral são metástases intracranianas, que se espalham de outros locais primários da doença; meningiomas, que são em sua maioria benignos; e glioblastoma multiforme (GBM), que é o tumor maligno cerebral primário mais comum e letal em adultos. A sobrevida mediana em GBM seguindo o padrão de tratamento é de aproximadamente 15 meses a partir do momento do diagnóstico. Actualmente não existem opções terapêuticas curativas para a GBM e o tratamento inclui a ressecção cirúrgica máxima, radioterapia (RT) e quimioterapia. A eficácia destas terapias é limitada pelas altas taxas de recorrência de tumores, toxicidade relacionada ao tratamento, resistência emergente à terapia e deterioração neurológica contínua. Existem poucas terapias sistêmicas disponíveis para a GBM e a temozolomida (TMZ) é o agente quimioterápico de primeira linha preferido, dado em combinação com a RT após a ressecção cirúrgica e, posteriormente, como terapia de manutenção1. Tumor Treating Fields (TTFields) é uma nova modalidade de tratamento para a GBM, desenvolvida e pioneira pela Novocure, uma empresa global de oncologia. O tratamento com TTFields provou oferecer benefício clínico significativo para pacientes com GBM.

A modalidade de tratamento com TTFields é a criação do Professor Yoram Palti (Professor Emérito de Fisiologia e Biofísica do Instituto de Tecnologia Technion Israel, em Haifa, Israel), que levantou a hipótese de que campos elétricos alternados na faixa de frequência intermediária poderiam interromper a divisão das células cancerígenas e causar a morte das células cancerígenas. O Professor Palti racionalizou que os campos elétricos dentro da faixa de freqüência de 100-300 kHz penetrariam rapidamente as células cancerígenas e interromperiam os processos essenciais e as estruturas celulares levando à morte das células apoptóticas. Para testar sua hipótese, o Professor Palti montou um laboratório doméstico, onde demonstrou com sucesso que, quando aplicado em frequências específicas de células tumorais (200 kHz para GBM), campos elétricos alternados interrompem a divisão celular, levando à morte das células cancerígenas, mas poupando células saudáveis. Estimulado por estes resultados, a Novocure foi fundada em 2000 e cresceu até se tornar uma empresa internacional de oncologia com mais de 600 funcionários e operações nos Estados Unidos, Europa e Ásia. Com quase 20 anos de pesquisa contínua, a Novocure cumpriu muitos marcos significativos (Fig. 1) e se estabeleceu como uma empresa inovadora em oncologia, dedicada a melhorar a vida das pessoas com câncer.

Mecanismo de acção de TTFields

TTFields são campos eléctricos de baixa intensidade e frequência intermédia que actuam sobre a divisão rápida do glioma e outras células cancerígenas2,3 , especialmente durante a metáfase, anáfase e telófase da divisão das células mitóticas. Quando um campo elétrico alternado é gerado através de uma célula cancerosa, as moléculas carregadas dentro da célula se moverão para frente e para trás e as moléculas dipolares girarão. A frequências suficientemente altas, a motilidade de tais moléculas diminui. As moléculas com um momento dipolar eléctrico elevado, como os dímeros tubulínicos e as septinas, são portanto forçadas a alinhar-se com a direcção dos campos eléctricos alternados (TTFields) sob uma distribuição de campo uniforme, que é gerada nas células durante a metáfase. Isto perturba a formação do fuso microtubular e a localização das fibras de septinas durante a metáfase, levando a uma catástrofe mitótica, que pode culminar com a morte das células mitóticas. Muitas das células, no entanto, serão capazes de proceder da metáfase para a anáfase e para a telófase. Durante estas fases, a célula que se divide assume uma forma de ampulheta ao começar a se dividir em duas células filhas distintas, causando um campo elétrico alternado não-uniforme. Este campo não-uniforme faz com que os componentes celulares polarizados migrem para o sulco de clivagem das duas células filhas (um efeito chamado dielectroforese) e as células que se dividem são incapazes de se dividir adequadamente. Em geral, o efeito antimitótico dos TTFields pode levar à morte celular ou à formação de células divididas anormais com um número desigual de cromossomas (Fig. 2).

Pesquisas em curso sugerem que os TTFields também podem inibir a reparação de danos no DNA, prejudicar a migração celular e a invasão4 e upregulam a autofagia5. As células filhas resultantes apresentam várias formas de morte celular, incluindo morte celular imunogênica, sugerindo que a combinação de TTFields com imunoterapias pode aumentar a imunidade antitumoral do próprio corpo6. Em estudos pré-clínicos, o aumento da sensibilidade à quimioterapia quando combinada com TTFields foi demonstrado em linhas celulares de glioblastoma humano e em modelos de tumores animais2,3,7. Há também um efeito sinérgico relatado entre TTFields e RT, sugerindo que pacientes com GBM podem se beneficiar dessa combinação8,

TTTFields tratamento – o sistema de entrega Optune®

TTTFields são administrados a pacientes com GBM usando o dispositivo Optune de uso doméstico operado pelo paciente, que fornece campos elétricos alternados através de matrizes de transdutores colocadas no couro cabeludo raspado do paciente. Os dispositivos Optune de primeira e segunda geração são mostrados na Fig. 3. O dispositivo de segunda geração reflete melhorias de design destinadas a melhorar a experiência do paciente com o tratamento TTFields. Pesando aproximadamente 1,2 kg (2,7 lbs), o design leve permite aos pacientes realizar atividades diárias normais enquanto recebem tratamento (Fig. 3).

O sistema Optune consiste em dois componentes primários – o gerador de campo elétrico e dois pares de matrizes de transdutores, que entregam os campos de forma não invasiva ao local do tumor. Outras melhorias no design incluem a disponibilidade de matrizes de cor bronzeada, que são menos evidentes. Por razões cosméticas, os pacientes podem esconder as matrizes debaixo de um lenço, chapéu ou peruca. O gerador de campo portátil pode funcionar a partir da rede elétrica ou de uma bateria recarregável.

A colocação precisa das matrizes de transdutores é importante para otimizar o efeito clínico do TTFields. A Novocure desenvolveu o sistema de software NovoTAL para otimizar os layouts das matrizes com base no tamanho individual da cabeça do paciente, localização do tumor e dados de ressonância magnética para as características específicas do tumor do paciente9. Estudos pré-clínicos mostram que os efeitos dos TTFields aumentam com a intensidade, o que ressalta a necessidade crítica de entender como as intensidades dos TTFields se distribuem dentro da região tumoral. Não existem meios práticos para medir as intensidades de campo dentro do tecido cerebral e tumores de pacientes submetidos a tratamento. As simulações e a modelagem são as principais ferramentas para a obtenção destes dados essenciais (Fig. 4). Estudos baseados em simulações usando modelos de cabeça realistas mostraram que os TTFields penetram eficazmente no cérebro e no tecido tumoral. A distribuição do campo é heterogênea e depende da anatomia de cada paciente, das propriedades físicas dos vários tipos de tecido e da localização do tumor10. A posição das matrizes pode, portanto, ser otimizada usando o NovoTAL System para fornecer intensidades máximas de campo para a região tumoral do paciente individual10,11.

Desenvolvimento clínico de TTFields para Glioblastoma multiforme

Dados pré-clínicos precoces demonstraram que a proliferação de células de paragem TTFields em modelos de tumores animais e teve um efeito de tratamento aditivo quando combinada com quimioterapia2,3 Os resultados encorajadores de um estudo inédito em vários cânceres levaram ao início de um estudo clínico piloto (EF-07) de 20 pacientes recorrentes e recém-diagnosticados com GBM em 2004, que validou a viabilidade de tratar GBM com TTFields2,3. Quatro dos pacientes do estudo piloto ainda estão vivos12. O ensaio clínico EF-11 fase III subseqüente demonstrou a eficácia e segurança do TTFields para a GBM recorrente13 resultando na aprovação da Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) em 2011.

Stupp et al. em 20051 relataram o que ainda hoje é considerado o protocolo definitivo para o tratamento da GBM recém-diagnosticada – algumas vezes referido como o protocolo Stupp. Após a remoção máxima segura do tumor cirúrgico, o paciente recebeu RT mais TMZ, seguido de terapia de manutenção de TMZ. Em comparação à terapia de RT isolada, a combinação de RT e TMZ aumentou significativamente a mediana de sobrevivência global para pacientes com GBM em 2,5 meses (mediana de sobrevivência global 12,1 meses e 14,6 meses, respectivamente) e a taxa de sobrevivência de dois anos foi de 10,4% para RT isolada em comparação com 26,5% para pacientes com GBM no grupo de tratamento de RT mais TMZ. Na época, esses resultados foram revolucionários.

Novocure lançou um segundo ensaio clínico fase III (EF-14) para a GBM recém diagnosticada para testar a eficácia e segurança do TTFields em combinação com a manutenção da TMZ. Em 2015 e 2017, Stupp et al. publicaram os resultados intermediários14 e finais15 do estudo fase III EF-14, respectivamente, que mostraram que a adição de TTFields à fase de manutenção do protocolo Stupp melhorou ainda mais a sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida geral (SO) em pacientes com M GBM recém-diagnosticados. A adição de TTFields à terapia de manutenção da TMZ aumentou significativamente a SO em 4,9 meses em comparação com os pacientes que receberam a TMZ sozinhos (20,9 meses e 16,0 meses, respectivamente)15. Os pacientes do estudo EF-14 já haviam sido submetidos à ressecção cirúrgica máxima seguida por RT mais TMZ antes da inscrição, e o tempo médio desde o diagnóstico até a randomização foi de 3,8 meses para ambos os grupos. Portanto, a mediana do SO para o grupo TTFields mais TMZ foi de 24,7 meses a partir do momento do diagnóstico. As taxas de sobrevida de dois anos e cinco anos da randomização para pacientes que receberam TTFields mais TMZ foram de 43% e 13%, respectivamente, em comparação com 31% e 5% para pacientes que receberam TMZ sozinhos. Esses dados levaram à aprovação pela FDA da terapia TTFields combinada com a TMZ para o tratamento de pacientes recém-diagnosticados com GBM em 2015. O significado desses resultados é refletido pelas Diretrizes de Prática Clínica da Categoria 1 da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para TTFields mais TMZ como uma opção de tratamento padrão para a GBM recém-diagnosticada16. Uma análise recente que aplicou um modelo de sobrevivência integrado aos resultados do estudo EF-1417 indicou que pacientes tratados com TTFields mais TMZ tiveram uma sobrevivência incremental de 1,8 anos (TTFields mais TMZ, 4,2 anos vs TMZ sozinha, 2,4 anos). Pacientes vivos no ano 2 após o início do tratamento com TTFields tiveram uma probabilidade de 20,7% de sobrevivência ao ano 10,

O mecanismo de ação único do TTFields ressalta pontos-chave relacionados à sua administração eficaz e benefício clínico. Ao contrário dos agentes quimioterápicos, os TTFields só são ativos enquanto as matrizes são afixadas no couro cabeludo e os campos elétricos alternados são gerados entre as matrizes de transdutores. Como terapia focalizada loco-regional e não-invasiva, TTFields tem o benefício de evitar eventos adversos sistêmicos associados à quimioterapia e terapias sistêmicas focalizadas. O evento adverso associado ao tratamento primário experimentado por alguns pacientes com TTFields é a irritação da pele abaixo das matrizes, que é previsível e de fácil manejo na maioria dos casos. A ausência de eventos adversos sistêmicos permite que os TTFields sejam potencialmente combinados com outras modalidades terapêuticas com alguma garantia de que o tratamento com TTFields pode oferecer benefícios clínicos sinérgicos com tratamentos direcionados, sem que isso complique os efeitos adversos sistêmicos. A qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) é uma preocupação proeminente no tratamento de tumores cerebrais, e a combinação de TTFields com TMZ não teve influência negativa na HRQoL para pacientes com GBM, com exceção da pele irritada18, uma conseqüência esperada da aplicação a longo prazo das matrizes de transdutores no couro cabeludo raspado do paciente. Na verdade, o PFS mais longo observado em pacientes tratados com TTFields foi acompanhado por um tempo maior de deterioração relacionada à progressão em várias escalas importantes de HRQoL.

Ao contrário das terapias do cancro sistémico, TTFields apenas actua contra as células cancerosas que se dividem rapidamente enquanto as matrizes de transdutores estão aderidas ao couro cabeludo e TTFields estão activas. Consequentemente, o uso médio diário do dispositivo (ou a adesão ao tratamento) é um componente crucial do benefício clínico. Os estudos com GBM fase III demonstraram uma vantagem de sobrevivência para pacientes com uma taxa máxima de adesão mensal de ≥75%. Outras análises demonstraram que os resultados de sobrevida são melhorados a partir de uma taxa de complacência >50% e que os pacientes que atingem 90% de complacência mostram um benefício máximo aos cinco anos com 29,3% dos pacientes ainda vivos19,

A pesquisa contínua do TTFields em câncer cerebral e outros tipos de tumor

TTTFields é uma modalidade de tratamento inovadora aprovada tanto para a GBM recém-diagnosticada quanto para a recorrente nos EUA, Europa e Japão. O mecanismo de ação tem relevância em outros tipos de câncer. Novocure continua a explorar o uso de TTFields em vários cancros do sistema nervoso central, incluindo metástases cerebrais de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) no ensaio METIS fase III em curso. Baseado no sucesso do tratamento com GBM, TTFields está sendo investigado em uma série de outros tumores sólidos fora do cérebro20. Os ensaios clínicos da fase II foram concluídos em mesotelioma, câncer ovariano, NSCLC e adenocarcinoma pancreático. Os ensaios da Fase III estão em curso em adenocarcinoma pancreático e NSCLC. A FDA designou o TTFields como um dispositivo de uso humanitário para o tratamento do mesotelioma pleural.

Os pacientes permanecem no centro do trabalho na Novocure, guiando-nos em nosso objetivo de oferecer uma nova terapia de câncer, segura e eficaz que prolonga a sobrevivência enquanto mantém a qualidade de vida do paciente.