Image: “Meiose”: Dividir células mãe pólen (no final da divisão meiótica) – Lilium plant. Técnica de microscopia óptica: Campo brilhante. Ampliação: 3000x (para uma largura de imagem de 26 cm ~ formato A4)”, por Doc. RNDr. Josef Reischig, CSc. – Arquivo do autor. Licença: CC BY-SA 3.0
Estrutura Básica dos Cromossomas
Um cromossoma é o portador dos genes, as moléculas responsáveis por transportar o conjunto hereditário de informação sobre a síntese de proteínas e, por sua vez, o funcionamento de toda a célula.
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Todos os cromossomas são constituídos por um par de cromatídeos. Cromossomos similares existem em pares e são denominados cromossomos homólogos.
Uma célula humana estrutural normal carrega dois conjuntos, 23 pares de cromossomos homólogos, que são 46 cromossomos no total. Estas são as células diplóides.
As células gâmetas masculinas e femininas responsáveis pela reprodução têm apenas um conjunto de cromossomos homólogos, o total é de 23 e é chamado de células haplóides.
O centrômero é a parte do cromossomo onde os cromossomos irmãos estão ligados. Através do cinétocoleiro, as fibras do fuso se fixam no centrômero durante a divisão celular.
O centrômero abscinda cada cromossomo em dois braços: o braço curto sendo chamado de “p” e o braço mais longo de “q”. (p para “petit” em francês que significa pequeno.)
Baseado na localização do centrômero, diferentes tipos de cromossomos são descritos:
| Type | Explicação |
| Metacentric | Centômero está no meio; os braços p e q são iguais em comprimento. |
| Submetacêntrico | Braços p e q são quase iguais. |
| Telocêntrico | Centrómero está presente perto de uma extremidade; o braço p é muito pequeno. |
| Acrocêntrico | O braço P é pequeno, mas ligeiramente mais comprido em comparação com os cromossomas telocêntricos. |
A divisão celular consiste na divisão do material genético e citogénese. O material genético pode sofrer mitose ou meiose.
Mitose
Na mitose, uma célula diplóide dá origem a duas células diplóides. As duas células filhas assim produzidas são geneticamente idênticas à célula mãe.
A tabela mostra os vários estágios da mitose:
| Etapa | Explicação |
| Interfase | Na divisão celular, a fase mitótica alterna-se com a interfase – o tempo em que a célula se prepara para a divisão. Síntese de proteínas, organelas citoplasmáticas e material genético é a marca desta fase. |
| Profase | Condensação cromossômica e iniciação da formação do fuso mitótico marcam a prófase. |
| Metaphase | Separação cromossómica após fixação de microtúbulos no centrómero e alinhamento correcto ao longo da placa metafásica ou da placa equatorial ocorre em metáfase. Os pontos de verificação da metáfase asseguram uma distribuição igual dos cromossomas no final da fase mitótica da divisão celular. |
| Anáfase | Anáfase culmina na formação de cromossomas-filhas idênticos. As coesinas que ligam os cromossomas irmãos são clivadas nesta fase. Os microtubos encurtam com uma resultante puxada de um conjunto de cromossomos filhas recém-formados para extremos opostos da célula. |
| Telophase | Derivado da palavra grega “telos” que significa o fim, telophase é o fim da fase mitótica da divisão celular. É uma inversão da prófase de muitas maneiras. Dois núcleos filhos com um conjunto idêntico de cromossomos são formados no final do telófase. |
Meiose
Existem duas fases da meiose, a fase I e a fase II.
Divisão redutora ocorre na fase I. O crossover cromossômico, também uma característica única da fase I, leva a uma troca de material genético entre cromossomos homólogos. O resultado final da meiose é a formação de quatro células haplóides geneticamente distintas. A fusão de dois gametas haplóides durante a fertilização restabelece a natureza diplóide do embrião.
Erro na meiose como a não-disjunção é uma das causas mais prevalentes de aborto e deficiências de desenvolvimento secundário a uma causa genética.
Fase I da meiose pode ser resumida da seguinte forma:
| Fase | Explicação |
| Fase I | Esta é a fase mais longa da meiose. O crossover cromossômico levando à variação genética das células haplóides filhas resultantes ocorre na prófase. A prófase é dividida nas seguintes fases:
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| Metaphase I | Pares cromossómicos homólogos movem-se ao longo da placa da metáfase nesta fase. |
| Anáfase I | Cromossomas homólogos movem-se em direção a pólos opostos secundários ao encurtamento dos microtubos cinetócitos nesta fase. |
| Telophase I | Esta fase marca o fim da primeira divisão meiótica. Duas células filhas geneticamente distintas da célula mãe são formadas com metade do número de cromossomos. Cada cromossomo consiste de um par de cromossomos. |
Fase II da meiose é idêntica à mitose. Ela envolve a separação de cromatídeos irmãos ao longo do plano equatorial; assim, no final da meiose, quatro células haplóides são formadas.
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Com esta visão básica da anatomia cromossômica normal e divisão celular, estamos aptos a progredir para a não-disjunção.
Definição de nondisjunção
Falha da separação adequada de dois cromossomos homólogos ou cromatídeos irmãos durante a divisão celular é chamada de nondisjunção.
História
Tempo atesta a descoberta da nondisjunção na primavera de 1910 nas mãos de Calvin Bridges e Thomas Hunt Morgan. Eles encontraram comportamento cromossômico aberrante enquanto estudavam os cromossomos sexuais Drosophila melanogaster.
Tipos de nondisjunção
| Tipo | Explicação |
| Nondisjunção biótica fase I | Todos os haploides derivados da célula primária são anormais. Por exemplo, todos os esperma derivados de um espermatocito primário terão um total de 22 ou 24 cromossomas em vez dos habituais 23, |
| Nondisjunção biótica fase II | Apenas metade dos haplóides derivados da célula primária serão anormais. Por exemplo: Se a nondisjunção afeta um espermatócito secundário submetido à meiose II, apenas metade dos espermatozóides são anormais. |
| Nondisjunção mitótica | Secundária à quebra das fibras do fuso durante a metáfase ou anáfase, a nondisjunção mitótica resulta na formação de células filhas trissômicas e monossômicas, que dão origem a linhas celulares em mosaico em um indivíduo. |
Etiogénese da não disjunção
Mecanismos moleculares por detrás da não disjunção podem ser brevemente resumidos como se segue:
| Mecanismo | Explicação |
| Diferenças específicas de sexo na meiose | Os oócitos maternos são propensos a ter erros de segregação, uma vez que existe uma paragem documentada de oócitos na fase I da meiose. Como um corolário, o fato é que a maioria das síndromes de aneuploidia humana são derivadas maternalmente. |
| Perda de ligações de Cohesin relacionada ao envelhecimento | Cohesin é responsável pela ligação das fibras do fuso aos cromatídeos irmãos e subsequente separação normal dos mesmos. A parada prolongada dos oócitos maternos na meiose leva a uma perda das ligações de coesão; uma maior possibilidade de fixação incorreta do cine-centro do fuso com erros de segregação resultantes. |
| Ponto de verificação do conjunto do fuso (SAC) | O SAC assegura a separação e alinhamento cromossômico normal durante a anáfase da divisão celular. O funcionamento aberto do SAC pode levar à não-disjunção. |
Diagnóstico de não disjunção
A não disjunção pode ser clinicamente identificada usando uma bateria de testes como mostrado na tabela abaixo:
| Teste | Explicação |
| Diagnóstico corporal solar | Utilizado para detectar aneuploidias cromossómicas maternas. |
| Cariótipo | Uma técnica usando microscopia de luz para estudar células fetais não nascidas obtidas por amniocentese. |
| Biópsia de blastômeros | Retirada de blastômeros da zona pelúcida para detectar a aneuploidia. Este procedimento não é sem riscos. |
| Diagnóstico genético pré-implantação | Utilizado em casais com história familiar de desordens genéticas que optam pela fertilização in vitro. |
Impplicações clínicas da não disjunção
Não disjunção resulta em aneuploidia – um estado de desequilíbrio cromossômico. A perda de um único cromossomo é denominada monossomia, enquanto que o ganho de um único cromossomo é referido como trissomia. A maioria das aberrações cromossômicas assim produzidas são incompatíveis com a vida e são a razão da maioria dos abortos espontâneos do primeiro trimestre.
O estudo da não-disjunção revela ligações entre o aumento da idade materna e o aumento das chances de recombinação. Ele também fornece validação da teoria cromossômica da hereditariedade (Bridges 1916).
Knudson’s 2 hit hypothesis for malignant transformation of cells propagam a existência de uma metamorfose de 2-passos da célula normal. Enquanto o primeiro acerto é suposto ser inato, o segundo acerto pode ser causado pela não-disjunção mitótica.
As poucas aberrações cromossômicas sindrômicas viáveis podem ser resumidas da seguinte forma:
| Abertura cromossômica | Explicação |
| Monosomia | Síndrome de Turner (XO) é a única monossomia viável compatível com a vida em humanos. |
| Aneuploidia autosomal | |
| Síndrome de Patau (trissomia do cromossoma 13) | Trisomia do cromossoma 13 resulta na síndrome de Patau. Caracteriza-se por microcefalia, incapacidade intelectual, problemas oculares, distúrbios urogenitais e musculoesqueléticos. |
| Síndrome de Edwards (trissomia do cromossoma 18) | Síndrome de Edwards é marcada pela presença de parte extra de segmento ou todo o cromossoma 18. Suas características são retardo de crescimento, defeitos cardíacos, micrognatia, retardo mental grave e punhos cerrados com dedos sobrepostos. |
| Síndrome de Down | Trisomia 21 é um dos erros de segregação cromossômica mais comuns em humanos. Notoriamente conhecida como “síndrome de Down”, é caracterizada por retardo de crescimento, incapacidade intelectual e múltiplos problemas neurológicos e cardiovasculares. |
| Aneuploidia cromossômica sexual | |
| Síndrome de Turner (XO) | Como já mencionado, esta é a única monossomia compatível com a vida em humanos. Caracteriza-se por um pescoço curto, inteligência normal, baixa estatura e maior risco de problemas de visão e audição. |
| Síndrome de Klinefelter (XXY) | Esta síndrome caracteriza-se pela presença de 2 ou mais cromossomas X no sexo masculino. É marcada pela esterilidade primária, comportamento agressivo e muitas vezes inteligência normal com pequenas dificuldades de fala e leitura. |
| Supermovelha (XYY) | Caracterizada pelo genótipo XYY, esta condição é marcada por uma incidência de cerca de 1 em 1.000 nascimentos de machos. Muitos pacientes são fenotípicamente normais, com maior altura, comportamento agressivo ocasional e dificuldades de aprendizagem. É resultado da não-disjunção na fase II. |
| Superfêmeas (XXX) | Trisomia X, também denominada de superfêmeas, apresentam leves distúrbios neuropsicológicos. A maioria destes são um culminar da não-disjunção na meiose materna. |
| Dissomia uniparental | Esta é uma combinação única de não-disjunção levando à trissomia autossômica e subsequente perda do cromossomo não pareado, levando à existência de 2 cópias de um cromossomo de origem uniparental. Exemplos incluem síndrome de Prader-Willi e síndrome de Angelman. |
| Sindromes de mosaicismo | Nondisjunção mitótica do feto oral leva à existência simultânea de diferentes linhas celulares no mesmo indivíduo. A hipomelanose de Ito é uma ilustração de tais síndromes de mosaicismo. |
Sumário
Cromossomos consistem em pares de cromossomos. Os cromossomas homólogos existem em pares. A falha da separação adequada de cromossomos homólogos ou cromatídeos durante a divisão celular é chamada de não disjunção.
Nondisjunção pode ocorrer durante a fase I ou II da meiose, ou mitose.
Existem muitos testes disponíveis para diagnosticar a não disjunção.
Nondisjunção resulta em aneuploidia. Enquanto a maioria destes erros de segregação cromossômica levam a abortos espontâneos no primeiro trimestre, poucos são compatíveis com a vida e levam a variáveis autossômicas e síndromes de aneuploidia cromossômica.
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