Depois de iniciar a sua carreira em 2001, Mills progrediu no trabalho com uma série de empresas de moda, nomeadamente a Wilhelmina Models, a partir da qual iniciou a sua vida de modelo. Em 2004, Mills fez sua estréia como modelo de passarela para as coleções Gucci e Yves Saint Laurent em Milão e Paris. No início de 2005, assinou um contrato com Dolce & Gabbana.
Foi um dos seus modelos nos espectáculos Dolce & Gabbana, Versace e Michael Kors durante muitas temporadas. Em 2009, Mills apareceu no Dolce nu & Gabbana Anthology Fragrance campanha com uma série de outros modelos estabelecidos, incluindo Claudia Schiffer, Naomi Campbell e Tyson Ballou.
Em 2010, ele apareceu no Sex and the City 2 em frente à personagem de Kim Cattrall, Samantha Jones. Mills tornou-se uma das modelos a estrelar na campanha “novo visual” da Lacoste em Janeiro de 2011, um conceito publicitário diferente sob o novo slogan, “Unconventional Chic”. Os anúncios foram gravados por Mert e Marcus, mostrando modelos vestindo as camisas pólo icônicas brancas da Lacoste, usadas sobre roupas fantasia de noite preta.
Em 2011 e 2012, Mills apareceu na sitcom CBS 2 Broke Girls, desempenhando o papel de Robbie, namorado de Max (Kat Dennings). Ele também fez um camafeu no vídeo de 2012 de Taylor Swift para “We Are Never Ever Getting Back Together” como seu antigo interesse amoroso.
Em 2012, Mills foi classificado em terceiro lugar em “The Money Guys” pela Models.com No ranking de 2013, ele foi classificado em quinto lugar.
Em 2012, Mills estrelou em Candyland, um curta-metragem escrito e dirigido por Jouri Smit. O filme é um filme de arte de 19 minutos que mostra, com efeito devastador, até que ponto o abuso de drogas prescritas atingiu níveis epidémicos. O filme é um filme mudo, mas silencioso na forma como, embora se possam ouvir ruídos ambientais, as vozes não conseguem.
Em 2013, Mills estrelou em WRACKED, uma curta-metragem dirigida por Victoria Mahoney, que ele também escreveu e co-produziu. Mills interpreta Sean, que volta para casa depois de cumprir uma pena de cinco anos de prisão e deve enfrentar “os restos de uma vida interrompida”. Por este papel, Mills ganhou o prêmio de melhor ator no Golden Egg Film Festival de 2013. O filme também foi indicado para Melhor Curta e Melhor Ator Coadjuvante (Beau Knapp).
Mills foi apresentado como um dos rostos na edição de Setembro de 2015 de Details, para modelo de capa juntamente com outros trinta modelos masculinos de topo, que foi fotografado por Mark Seliger.
Em 2018, Mills estrelou em The Brave como o Sgt. Joseph “McG” McGuire, juntamente com Mike Vogel e Anne Heche. Ele fez de médico de combate trabalhando dentro de um grupo de elite de oficiais de inteligência do exército.
Em 2019, Mills estrelou em The Enemy Within como Agente Especial Jason Bragg, juntamente com Jennifer Carpenter e Morris Chestnut.
Em 2020, Mills juntou-se ao elenco de The Falcon and the Winter Soldier.