FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação: A nimodipina é um bloqueador de canais de cálcio. Os processos contráteis das células musculares lisas são dependentes dos íons de cálcio, que entram nestas células durante a despolarização como correntes transmembranas iônicas lentas. A nimodipina inibe a transferência de íons de cálcio para estas células e assim inibe as contrações da musculatura lisa vascular. Em experiências com animais, a nimodipina teve um efeito maior nas artérias cerebrais do que em outras artérias do corpo, talvez por ser altamente lipofílica, permitindo-lhe atravessar a barreira hematoencefálica; concentrações de nimodipina tão altas quanto 12,5 ng/mL foram detectadas no líquido cefalorraquidiano de pacientes com hemorragia subaracnoidea tratada com nimodipina (SAH). O mecanismo preciso de ação da nimodipina em humanos é desconhecido. Embora os estudos clínicos descritos abaixo demonstrem um efeito favorável da nimodipina sobre a gravidade dos déficits neurológicos causados pelo vasoespasmo cerebral após a HAS, não há evidência arteriográfica de que a droga previna ou alivie o espasmo dessas artérias. Entretanto, se a metodologia arteriográfica utilizada foi ou não adequada para detectar um efeito clinicamente significativo, se algum, sobre o vasoespasmo é desconhecido.

Farmacocinética e Metabolismo: No homem, a nimodipina é rapidamente absorvida após a administração oral, e os picos de concentração são geralmente atingidos dentro de uma hora. A meia-vida de eliminação terminal é de aproximadamente 8 a 9 horas, mas as taxas de eliminação mais precoces são muito mais rápidas, equivalentes a uma meia-vida de 1-2 horas; uma consequência é a necessidade de uma dosagem frequente (a cada 4 horas). Não houve sinais de acumulação quando a nimodipina foi administrada três vezes ao dia durante sete dias. A nimodipina está acima de 95% ligada às proteínas plasmáticas. A ligação foi independente da concentração na faixa de 10 ng/mL a 10 µg/mL. A nimodipina é eliminada quase exclusivamente na forma de metabólitos e menos de 1% é recuperado na urina como droga inalterada. Foram identificados inúmeros metabólitos, todos eles inativos ou consideravelmente menos ativos que o composto parental. Devido a um metabolismo de primeira passagem elevado, a biodisponibilidade da nimodipina é em média de 13% após a administração oral. A biodisponibilidade é significativamente aumentada em pacientes com cirrose hepática, com Cmax aproximadamente o dobro do que em normais, o que requer a redução da dose neste grupo de pacientes (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Em um estudo com 24 voluntários saudáveis do sexo masculino, a administração de cápsulas de nimodipina após um café da manhã padrão resultou em um pico de concentração plasmática 68% menor e uma biodisponibilidade 38% menor em relação à dosagem em condições de jejum.

Num estudo de um único grupo paralelo envolvendo 24 indivíduos idosos (59-79 anos) e 24 indivíduos mais jovens (22-40 anos), a AUC e Cmax de nimodipina observada foi aproximadamente 2 vezes maior na população idosa em comparação com os indivíduos mais jovens do estudo após a administração oral (administrada em dose única de 30 mg e doseada em estado estacionário com 30 mg de d.i.t. por 6 dias). A resposta clínica a essas diferenças farmacocinéticas relacionadas à idade, entretanto, não foi considerada significativa. (Ver PRECAUÇÕES: Uso Geriátrico.)

Testes Clínicos: A nimodipina foi demonstrada, em 4 ensaios aleatórios, duplo-cegos e placebo-controlados, para reduzir a gravidade dos déficits neurológicos resultantes do vasoespasmo em pacientes que tiveram uma hemorragia subaracnoidea (HAS) recente. Os ensaios utilizaram doses de 20-30 mg a 90 mg a cada 4 horas, com medicamento administrado durante 21 dias em 3 estudos, e pelo menos 18 dias no outro. Três dos quatro estudos seguiram pacientes durante 3-6 meses. Três dos estudos estudaram pacientes relativamente bem, com todos ou a maioria dos pacientes em Hunt e Hess Graus I – III (essencialmente livres de déficits focais após a hemorragia inicial) o quarto estudou pacientes muito mais doentes, Hunt e Hess Graus III – V. Dois estudos, um norte-americano, um francês, foram semelhantes em desenho, com pacientes com SAH relativamente sem problemas aleatorizados a nimodipina ou placebo. Em cada um, foi feito um julgamento sobre se qualquer déficit de desenvolvimento tardio era devido a espasmo ou outras causas, e os déficits foram graduados. Ambos os estudos mostraram significativamente menos déficits graves devido a espasmo no grupo da nimodipina; o segundo estudo (francês) mostrou menos déficits relacionados a espasmos de todas as gravidades. Nenhum efeito foi visto nos déficits não relacionados a espasmos.

Um terceiro, grande, estudo foi realizado no Reino Unido em pacientes SAH com todos os graus de severidade (mas 89% estavam nos Graus I-III). A nimodipina foi doseada 60mg a cada 4 horas. Os resultados não foram definidos como relacionados ou não a espasmo, mas houve uma redução significativa na taxa geral de infarto e desfecho neurológico gravemente incapacitante aos 3 meses:

Um estudo canadense entrou em pacientes muito mais doentes, (Hunt e Hess Graus III-V), que tinham uma alta taxa de morte e incapacidade, e usou uma dose de 90 mg a cada 4 horas, mas foi semelhante aos dois primeiros estudos. A análise dos déficits isquêmicos retardados, muitos dos quais resultam de espasmos, mostrou uma redução significativa nos déficits relacionados a espasmos. Entre os pacientes analisados (72 nimodipinas, 82 placebo), houve os seguintes resultados.

Quando os dados foram combinados para os estudos do Canadá e do Reino Unido, a diferença de tratamento na taxa de sucesso (ou seja, boa recuperação) na Escala de Resultados de Glasgow foi de 25,3% (nimodipina) contra 10,9% (placebo) para Hunt e Hess Graus IV ou V . A tabela abaixo demonstra que a nimodipina tende a melhorar a boa recuperação de pacientes com HAS com mau estado neurológico pós-caça, enquanto diminui os números com deficiência grave e sobrevida vegetativa.

Um estudo de dosagem comparando doses de 30, 60 e 90 mg encontrou uma taxa geralmente baixa de déficits neurológicos relacionados a espasmos, mas sem relação dose-resposta.