Perspectiva histórica
O campo da neuroendocrinologia expandiu-se do seu foco original no controlo da secreção hormonal pituitária pelo hipotálamo para abranger múltiplas interacções recíprocas entre o sistema nervoso central (SNC) e os sistemas endócrinos no controlo da homeostase e respostas fisiológicas aos estímulos ambientais. Embora muitos desses conceitos sejam relativamente recentes, a interação íntima do hipotálamo e da glândula pituitária foi reconhecida há mais de um século. Por exemplo, no final do século XIX, clínicos incluindo Alfred Fröhlich descreveram uma condição de obesidade e infertilidade referida como distrofia adiposogenital em pacientes com tumores sellar.1 Esta condição ficou posteriormente conhecida como síndrome de Fröhlich e foi mais frequentemente associada ao acúmulo de gordura subcutânea excessiva, hipogonadotrofia e retardo de crescimento.
Se esta síndrome era devida à lesão da própria hipófise ou ao hipotálamo sobrejacente era extremamente controversa. Vários líderes no campo da endocrinologia, incluindo Cushing e seus colegas, argumentaram que a síndrome era devida à ruptura da hipófise.2 Entretanto, evidências experimentais começaram a acumular que o hipotálamo estava de alguma forma envolvido no controle da hipófise. Por exemplo, Aschner demonstrou em cães que a remoção precisa da glândula pituitária sem dano ao hipotálamo suprajacente não resultava em obesidade.3 Mais tarde, estudos seminais de Hetherington e Ranson demonstraram que a destruição estereotaxica do hipotálamo basal medial com lesões eletrolíticas, que pouparam a hipófise, resultou em obesidade mórbida e desarranjos neuroendócrinos semelhantes aos dos pacientes descritos por Fröhlich.4 Este e outros estudos posteriores estabeleceram claramente que um hipotálamo intacto é necessário para a função endócrina normal. Entretanto, os mecanismos pelos quais o hipotálamo esteve envolvido na regulação endócrina permaneceram incertos nos próximos anos. Sabemos agora que os fenótipos da síndrome de Fröhlich e a síndrome da lesão ventromedial hipotalâmica são provavelmente devidos à disfunção ou destruição dos neurônios hipotalâmicos chave que regulam a secreção hormonal pituitária e a homeostase energética.
O campo da neuroendocrinologia deu um grande passo adiante quando vários grupos, especialmente Ernst e Berta Scharrer, reconheceram que os neurônios no hipotálamo eram a fonte dos axônios que constituem o lobo neural (veja “Neurosecreção”). O controle hipotalâmico da glândula pituitária anterior, entretanto, permaneceu pouco claro. Por exemplo, Popa e Fielding identificaram os vasos pituitários portal ligando a eminência mediana do hipotálamo e a glândula pituitária anterior.5 Embora tenham apreciado o fato de que esta vasculatura fornecia uma ligação entre o hipotálamo e a glândula pituitária, eles levantaram a hipótese no momento em que o sangue fluía da pituitária até o cérebro. Estudos anatômicos de Wislocki e King apoiaram o conceito de que o sangue fluía do hipotálamo para a hipófise.6 Estudos posteriores, incluindo o trabalho seminal de Geoffrey Harris, estabeleceram o fluxo de sangue do hipotálamo na eminência mediana para a glândula pituitária anterior.7 Isto apoiou o conceito de que o hipotálamo controlava indiretamente a função da hipófise anterior e levou à agora aceita hipótese do quimiotransmissor hipofisário-portal.
Subseqüentemente, vários estudos importantes, especialmente os de Schally e colegas e do grupo de Guillemin, estabeleceram que a hipófise anterior é fortemente controlada pelo hipotálamo.8,9 Ambos os grupos identificaram vários fatores de liberação do hormônio peptídeo putativo (ver seções posteriores). Esses estudos fundamentais resultaram na atribuição do Prêmio Nobel de Medicina em 1977 a Andrew Schally e Roger Guillemin. Sabemos agora que estes factores libertadores são a ligação fundamental entre o SNC e o controlo da função endócrina. Além disso, esses neuropeptídeos são altamente conservados entre as espécies e são essenciais para a reprodução, o crescimento e o metabolismo. A anatomia, fisiologia e genética destes fatores constituem uma grande parte deste capítulo.
Nos últimos 4 décadas, o trabalho no campo da neuroendocrinologia tem continuado a avançar em várias frentes. A clonagem e caracterização dos receptores específicos de proteína G acoplada (GPCRs) utilizados pelos fatores de liberação hipotalâmica têm ajudado a definir os mecanismos de sinalização utilizados pelos fatores de liberação. A caracterização da distribuição desses receptores tem demonstrado universalmente a expressão dos receptores no cérebro e em tecidos periféricos que não a hipófise, argumentando por múltiplos papéis fisiológicos para os fatores de liberação de neuropeptídeos. Finalmente, houve tremendos avanços em nosso entendimento tanto dos inputs neuronais regulatórios quanto humoral para os neurônios hipofiseotrópicos.
O hormônio adipostático leptina, descoberto em 1994,10 é um exemplo de um fator humoral que tem efeitos profundos em múltiplos circuitos neuroendócrinos.11 A redução da leptina circulante é responsável pela supressão dos eixos tireoidianos e reprodutivos durante a resposta à fome. A subsequente descoberta da ghrelin,12 um peptídeo estomacal que regula o apetite e também atua em múltiplos eixos neuroendócrinos, demonstra que ainda há muito a ser aprendido em relação à regulação dos hormônios liberadores hipotalâmicos. Tradicionalmente, tem sido extremamente difícil estudar a expressão gênica do fator liberador ou a regulação específica dos neurônios do fator liberador devido ao seu pequeno número e, em alguns casos, à sua distribuição difusa. Experimentos transgênicos têm produzido ratos nos quais a expressão de proteínas marcadoras fluorescentes tem sido especificamente direcionada aos neurônios gonadotropina (GnRH)13 e aos neurônios arcuate pro-opiomelanocortina (POMC),14 entre muitos outros. Essa tecnologia permitirá o estudo detalhado das propriedades eletrofisiológicas dos neurônios hipotalâmicos no contexto mais nativo de preparações de fatias ou culturas organotípicas.
Embora grande parte do campo da neuroendocrinologia tenha se concentrado nos fatores liberadores hipotalâmicos e seu controle da reprodução, crescimento, desenvolvimento, balanço hídrico e resposta ao estresse através do controle da produção do hormônio pituitário, o termo neuroendocrinologia passou a significar o estudo da interação dos sistemas endócrino e nervoso na regulação da homeostase. O campo da neuroendocrinologia tem sido ainda mais expandido, no entanto, porque diversas áreas da pesquisa básica têm sido frequentemente fundamentais para a compreensão do sistema neuroendócrino e, portanto, têm sido defendidas pelos seus investigadores. Essas áreas incluem estudos da estrutura, função e mecanismo de ação dos neuropeptídeos; secreção neural; neuroanatomia hipotalâmica; estrutura, função e sinalização GPCR; transporte de substâncias para o cérebro; e a ação dos hormônios no cérebro. Além disso, os sistemas homeostáticos freqüentemente envolvem respostas endócrinas, autonômicas e comportamentais integradas. Em muitos desses sistemas (por exemplo, homeostase energética, função imune), os eixos neuroendócrinos clássicos são vias importantes, mas não autônomas, e esses sujeitos também são frequentemente estudados no contexto da neuroendocrinologia.
Neste capítulo, são apresentados os conceitos de secreção neural, a neuroanatomia da unidade hipotalâmico-hipofisária, e as estruturas do SNC mais relevantes para o controle da neuro-hipófise e adenotipófise. Em seguida, cada eixo hipotalâmico-hipofisário clássico é descrito, incluindo uma consideração do sistema imunológico e sua integração com a função neuroendócrina. Finalmente, a fisiopatologia dos distúrbios de regulação neural da função endócrina é revista. A neuroendocrinologia da homeostase energética é totalmente considerada no Capítulo 35.