Neprilysin tornou-se um foco de interesse em cardiologia, devido aos benefícios impressionantes de combinar inibição de neprilysina e bloqueio de receptor de angiotensina demonstrado no recente ensaio PARADIGM-HF, que testou o LCZ696 (agora conhecido como sacubitril/valsartan e comercializado pela Novartis sob o nome de Entresto) para tratar a insuficiência cardíaca sistólica com fração de ejeção reduzida (HFrEF).1 Entretanto, a neprilysina EC 3.4.24.11 (também conhecida como endopeptidase neutra, endoprotease 24.11, NEP, antígeno de leucemia linfoblástica aguda comum, antígeno de diferenciação de cluster de antígenos neutrófilos 10, antígeno de membrana metalloendopeptidase EC 3.4.24.11 e enkephalinase) é uma enzima altamente versátil, que retornou aos holofotes, após uma carreira agitada de > 40 anos.2

No sistema cardiovascular, a neprilysina cliva numerosos peptídeos vasoativos. Alguns destes peptídeos têm efeitos vasodilatadores (incluindo peptídeos natriuréticos, adrenomedulina e bradicinina), e outros têm efeitos vasoconstritores (angiotensina I e II, e endotelina-1, entre outros). Entretanto, a neprilysina apresenta várias afinidades relativas entre diferentes substratos; sua maior afinidade é para o peptídeo natriurético atrial, peptídeo natriurético tipo C, e angiotensinas I e II; sua menor afinidade é para o peptídeo natriurético tipo B (BNP), endotelina-1, e bradicinina.3

Durante décadas, a neprilysina tem sido um importante alvo biotécnico. Academia e indústria combinaram esforços ativos para buscar inibidores de neprilysina (NEPIs) que possam ser úteis na prática clínica. Inicialmente, no final dos anos 80 e início dos anos 90, a monoterapia com NEPI foi testada. O Candoxatril mostrou efeitos preliminares promissores sobre os parâmetros hemodinâmicos. Entretanto, outro NEPI, o ecadotril, levou a maior mortalidade, sem evidências de eficácia clínica em comparação com placebo em pacientes com insuficiência cardíaca.4,5 Consequentemente, o desenvolvimento da monoterapia NEPI para insuficiência cardíaca foi interrompido. Posteriormente, alguns estudos mostraram evidências de ativação simultânea do sistema renina-angiotensina-aldosterona, juntamente com o aumento da bioatividade do peptídeo natriurético. Esses achados inspiraram o desenvolvimento e teste de agentes que combinaram a atividade da NEPI e da enzima conversora da angiotensina (ICEA), o que levou às drogas conhecidas como inibidores da vasopeptidase. Vários inibidores da vasopeptidase foram desenvolvidos, incluindo omapatrilato, fasidotrilato, sampatrilato e mixanpril. Após inúmeros estudos, o campo ficou altamente desapontado ao descobrir que o omapatrilato provocou um número crescente de episódios clinicamente relevantes de angioedema.6 Após mais de uma década de vagando no deserto, um novo conceito foi desenvolvido, a combinação de NEPI e bloqueadores dos receptores da angiotensina II (ARBs), o que levou a uma nova classe de drogas chamadas inibidores da neprilysina receptora da angiotensina. Sacubitril/valsartan é um inibidor de neprilysina receptor de angiotensina de primeira classe, que mostrou resultados melhores que os esperados no ensaio PARADIGM-HF1 (Figura).

PARADIGM-HF foi um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego, com 8442 pacientes. O objetivo foi comparar sacubitril/valsartan com enalapril em pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica (classe II-IV da New York Heart Association) e fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (FEVE ≤ 40%, posteriormente emendada para ≤ 35%), além de outras terapias de insuficiência cardíaca.1 O desfecho primário foi o composto de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Antes da participação no estudo, os pacientes foram tratados com o padrão de terapia assistencial, que incluiu ACEI/ARBs (> 99%), beta-bloqueadores (94%), antagonistas mineralocorticoides (58%) e diuréticos (82%). A duração média do seguimento foi de 27 meses, e os pacientes foram tratados por até 4,3 anos.

Patientes foram solicitados a interromper a terapia ACEI ou ARB existente e a entrar em um período seqüencial, monobloco e sem intercorrências. Durante o período de run-in, receberam tratamento com enalapril 10mg duas vezes ao dia, seguido de um tratamento mono-cego com sacubitril/valsartan 100mg duas vezes ao dia, que foi aumentado para 200mg duas vezes ao dia. Em seguida, foram randomizados para o período duplo-cego do estudo. Durante esse período, receberam ou sacubitril/valsartan 200mg ou enalapril 10mg, duas vezes ao dia. A idade média da população estudada foi de 64 anos, sendo que 19% tinham 75 anos ou mais. Na aleatorização, 70% dos pacientes eram classe II da NYHA, 24% eram classe III e 0,7% eram classe IV. A média da FEVE foi de 29% e havia 963 (11,4%) pacientes com FEVE básica 35% e ≤ 40%. O estudo foi encerrado prematuramente, devido às reduções avassaladoras de morte por causas cardiovasculares e à redução do desfecho primário composto (morte cardiovascular ou internação secundária à insuficiência cardíaca). O estudo PARADIGM-HF também é referido como o estudo 20%, devido às reduções relativas de ∼20% em todos os desfechos estudados, incluindo o desfecho primário composto de morte cardiovascular, morte cardíaca súbita e hospitalização por insuficiência cardíaca (Tabela 1).

Embora o sacubitril/valsartan tenha mostrado uma enorme promessa, existem desafios e questões não abordadas que merecem estudos adicionais e mais esclarecimentos (Tabela 2). Algumas destas questões foram levantadas e discutidas no relatório de avaliação da Agência Europeia de Medicamentos sobre o Entresto.7

Primeiro, quando os pacientes apresentam problemas de tolerabilidade (por exemplo, pressão arterial sistólica ≤ 95mmHg, hipotensão sintomática, hipercalemia, disfunção renal), as recomendações atuais são para ajustar drogas concomitantes, e/ou para diminuir ou interromper temporariamente o sacubitril/valsartan. Na verdade, a Agência Europeia de Medicamentos recomenda que o tratamento não deve ser iniciado em pacientes com níveis séricos de potássio > 5,4 mmol/L ou com pressão arterial sistólica

mmHg.

Segundo, os dados são limitados para pacientes que estão atualmente tomando baixas ou nenhuma dose de ACEI ou BAR. Portanto, as recomendações atuais para esses pacientes são começar com uma dose de 50mg duas vezes ao dia e titular a dose lentamente (dobrando a cada 3-4 semanas).

Terceiro, sacubitril/valsartan não deve ser coadministrado com uma ACEI ou uma BAR. Quando usado concomitantemente com um IACS, há um alto risco potencial de angioedema. Consequentemente, o sacubitril/valsartan não deve ser iniciado por pelo menos 36 horas após a interrupção da terapia com a IACS.

Quatro, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular estimada 60-90mL/min/1,73 m2). Entretanto, uma dose inicial de 50mg duas vezes ao dia deve ser considerada em pacientes com insuficiência renal moderada (taxa estimada de filtração glomerular 30-60mL/min/1,73 m2). Não há dados sobre pacientes com doença renal terminal, mas o uso de sacubitril/valsartan não é recomendado para estes pacientes.

Fim, deve-se ter cuidado ao iniciar o sacubitril/valsartan em pacientes com classificação funcional IV da NYHA, devido à limitada experiência clínica nesta população.

Sixth, o BNP não é um biomarcador adequado de insuficiência cardíaca em pacientes tratados com sacubitril/valsartan, por ser um substrato de neprilysina. A mudança para NT-proBNP como biomarcador do peptídeo natriurético é recomendada.

Seventh, um risco teórico associado à inibição da neprilysina está relacionado ao acúmulo do substrato de neprilysina, amilóideβ, no cérebro.8 Nenhum aumento na incidência de eventos adversos relacionados à cognição ou demência foi relatado no estudo PARADIGM-HF. Entretanto, esses efeitos podem não ter sido detectados até o momento, porque a demência pode levar mais tempo para se desenvolver do que o período atual de observação dos participantes do estudo. Além disso, não era esperada a participação de participantes com demência leve. Entretanto, o estudo PARAGON-HF Fase III em andamento implementou uma Avaliação da Função Cognitiva.

Oitava, a coadministração de sacubitril/valsartan e atorvastatina aumentou a Cmax de atorvastatina e seus metabólitos em até 2 vezes. Não houve aumentos significativos nos potenciais eventos adversos relacionados à estatina nos pacientes que receberam tanto sacubitril/valsartan quanto estatina no ensaio PARADIGM-HF. No entanto, outras análises mostraram que doses mais elevadas de estatinas foram associadas a mais eventos adversos, quando combinadas com sacubitril/valsartan ou enalapril. Contudo, os padrões foram diferentes, dependendo da estatina específica administrada. Enquanto se aguarda os resultados de outros estudos, recomenda-se cautela para esta combinação de medicamentos.7

O ensaio PARADIGM-HF está focado na insuficiência cardíaca crônica com FEVE limitada. Assim, surge a questão: E quanto aos outros 50% de pacientes com insuficiência cardíaca, mas fração de ejeção preservada, também conhecidos como pacientes com FEVE? Atualmente, há uma falta de ensaios clínicos sobre a FEF-HF que demonstrem benefícios terapêuticos com agentes comumente utilizados em pacientes com fração de ejeção reduzida. Conseqüentemente, as terapias para HFpEF são direcionadas para o manejo dos sintomas e fatores de risco cardiovascular. No entanto, entre os pacientes com FEFAF, o sacubitril/valsartan mostrou resultados promissores de segurança e eficácia em um ensaio de fase 2. O estudo PARAMOUNT foi um estudo randomizado, duplo-cego, em grupo paralelo, ativo e controlado que comparou sacubitril/valsartan com valsartan sozinho.9 O desfecho primário foi uma mudança em relação à linha de base no NT-proBNP, com 12 semanas. Os grupos tinham características de linha de base similares. A maioria dos pacientes era idosa, do sexo feminino, acima do peso e classificada como classe II da NYHA. Uma maior redução de NT-proBNP foi detectada na semana 4 no grupo sacubitril/valsartan em relação ao grupo valsartan, mas não alcançou significância (P = .063). Com 12 semanas, a NT-proBNP foi significativamente reduzida no grupo sacubitril/valsartan em relação ao grupo valsartan (P = .005). Os achados do PARAMOUNT sugerem que o sacubitril/valsartan pode ter efeitos favoráveis em pacientes com HFpEF. Uma investigação mais aprofundada da população com FEFH está em andamento no estudo PARAGON, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, grupo paralelo, ativo e controlado. Esse estudo visa avaliar a eficácia e segurança do sacubitril/valsartan em relação ao valsartan na morbidade e mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA classe II-IV) e fração de ejeção preservada.

A última, mas não menos importante, muito recentemente, neprilysina solúvel em circulação (sNEP) foi proposta como biomarcador putativo.2 Atualmente, dados sobre o sNEP sugerem que ele pode desempenhar um papel prognóstico tanto na insuficiência cardíaca crônica10 quanto na insuficiência cardíaca agudamente descompensada,11 mas os resultados do HFpEF são controversos.12 Curiosamente, o sNEP circulante mostrou-se catalisador ativo.13 Além disso, um relatório recente demonstrou que o sNEP pode até ser superior ao NT-proBNP como um biomarcador prognóstico substituto do eixo neuro-hormonal na insuficiência cardíaca.14 Mais refinamentos nos ensaios do sNEP são obrigatórios antes de sua introdução na prática clínica. Entretanto, os dados relatados até o momento sugerem que ele pode se tornar uma ferramenta valiosa para o prognóstico do paciente e eventualmente para a orientação terapêutica.

Como um epílogo, o custo do tratamento com este novo agente provavelmente representará uma barreira ao seu uso na prática clínica diária, uma vez que o custo de agentes eficazes como o enalapril ACEI é muito baixo (comparável ao custo da pastilha elástica em muitos países). É concebível que a implementação de uma estratégia orientada por biomarcadores possa ser proposta para mudar preferencialmente do tratamento com ACEI para o Entresto nos pacientes mais doentes. Neste sentido, é de salientar que o uso de peptídeos natriuréticos foi um dos critérios de inclusão no ensaio PARADIGM-HF. A relação custo-benefício e custo por ano de vida ajustado pela qualidade ganha de sacubitril/valsartan em relação ao enalapril para tratamento de HFrEF merece uma pesquisa intensiva em cenários do mundo real ajustados por país e sistema de saúde.15

CONFLITOS DE INTERESSE

A. Bayes-Genis e J. Lupón solicitaram uma patente para o sNEP como biomarcador prognóstico, que está pendente de aprovação. A. Bayes-Genis deu palestras e participou de Conselhos Consultivos da Novartis.