US Pharm. 2017;42(4):HS16-HS20.
ABSTRACT: As infecções de tecidos moles necrosantes (IPTMs) são um tipo de infecção bacteriana grave que requer rápido reconhecimento e intervenção por médicos e cirurgiões em combinação com o tratamento antibiótico oportuno. Estas infecções podem ter uma causa polimicrobiana, mas o Staphylococcus aureus resistente à meticilina está envolvido na maioria dos casos. No tratamento das DSTs, o tempo é essencial para evitar complicações como a amputação, e novos medicamentos foram recentemente acrescentados à lista de opções de tratamento. Estes novos antibióticos incluem tedizolid (Sivextro), oritavancina (Orbactiv) e dalbavancina (Dalvance). Notavelmente, a longa meia-vida tanto da dalbavancina como da oritavancina permite um regime de dose única ou uma dose semanal.
Necrotizing soft-tissue infection (NSTI) é um termo mais amplo do que necrotizing fasciitis porque, na NSTI, a infecção pode estender-se para além da fascia. Os termos coloquiais incluem “bactérias carnívoras” e “infecção carnívora”. Este tipo de infecção foi observado pela primeira vez no século V bc por Hipócrates, que a descreveu da seguinte forma: “Muitos foram atacados pelas erisipela por todo o corpo quando a causa excitante foi um acidente trivial… carne, nervos e ossos caíram em grandes quantidades… houve muitas mortes.”1 Desde aquele tempo, outros termos descritivos têm sido usados para caracterizar as DSTs, tais como “úlcera fagedênica, gangrena fagedena, úlcera gangrenosa, úlcera maligna, úlcera pútrida, ou gangrena hospitalar “2.
Epidemiologia
O risco de DSTN continua baixo em geral, com aproximadamente 1.000 casos por ano ocorrendo nos Estados Unidos. Este número pode estar aumentando, entretanto, talvez devido a uma maior consciência e reconhecimento do estado da doença, aumentando a resistência aos antibióticos, ou aumentando a capacidade de virulência bacteriana.4
Etiologia
Intectógenos são classificados por localização anatômica (por exemplo, gangrena de Fournier), mas eles ocorrem mais comumente nas extremidades, períneo e genitália. Os organismos causadores de bactérias comuns incluem Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), organismos gram-negativos e anaeróbios, e estreptococos do Grupo A (GAS).4
Apresentação e Diagnóstico Clínico
A apresentação inicial dos pacientes com IPTMs pode imitar sintomas associados à celulite, incluindo eritema, inchaço, febre, endurecimento e edema fora da área de alterações cutâneas.4 Os pacientes podem descrever dor ou dor semelhante à de um músculo puxado.5 Os sintomas que devem aumentar a suspeita do clínico de ITN incluem dor desproporcional aos achados no exame (no início do curso da doença), presença de bolhas, equimose cutânea anterior à necrose da pele, gases dentro dos tecidos e anestesia cutânea. Além disso, em comparação com pacientes com diagnóstico de celulite, a cronologia da infecção em pacientes com IPTM aponta para uma progressão muito mais rápida da doença.4 Portanto, pacientes suspeitos de terem celulite devem ter o diagnóstico de fascite necrosante excluído.6 Para que uma infecção ocorra, as bactérias devem entrar na corrente sanguínea, geralmente através de uma ferida incitante (uma quebra na superfície epitelial ou mucosa), como um pequeno corte ou arranhão, mordida de inseto, úlcera de pele ou ferida pós-cirúrgica; no entanto, ocasionalmente, tais lesões não podem ser identificadas. Os factores de risco para as INS incluem um estado imunocomprometido (SIDA, terapia com esteróides), obesidade, abuso de álcool, cancro, diabetes mellitus, doença vascular periférica, doença renal, desnutrição e outras condições crónicas. O uso ativo de drogas parenterais (IV ou injeção subcutânea de substâncias ilícitas) também foi identificado como fator de risco, particularmente no contexto urbano.7
Revisão de Diretrizes
As Diretrizes Práticas da Sociedade de Doenças Infecciosas da América de 2014 (IDSA) para o Diagnóstico e Gerenciamento de Infecções de Pele e Tecidos Mole contêm informações sobre o gerenciamento de todos os tipos de infecções de pele e tecidos moles, desde a celulite simples até o antraz cutâneo em indivíduos saudáveis e pacientes comprometidos. Como essas infecções ocorrem em todos os grupos etários, as diretrizes fornecem recomendações tanto para pacientes pediátricos quanto para adultos. Uma subsecção das directrizes fornece informações relacionadas com as infecções de pele e partes moles. As recomendações específicas de tratamento são fornecidas com base numa classificação que indica a força da evidência para a recomendação de acordo com o sistema de classificação do IDSA/U.S. Public Health Service Grading System para recomendações de classificação nas directrizes clínicas.6 A directriz fornece respostas a 24 questões clínicas, incluindo duas questões que estão relacionadas com a NSTI.
A primeira questão relacionada com a NSTI abordada pelas directrizes é: Qual é a avaliação e tratamento preferidos para a fascite necrosante, incluindo a gangrena Fournier? A primeira recomendação é para consulta cirúrgica imediata em pacientes com infecções agressivas com sinais de toxicidade sistêmica ou se há preocupação com fascite necrosante ou gangrena gasosa.6 Esta é seguida por duas recomendações relacionadas à antibioticoterapia. A terapia antimicrobiana inicial deve ser ampla, a fim de oferecer cobertura tanto para infecções de um único organismo quanto para infecções de múltiplos organismos. Além disso, a penicilina em combinação com clindamicina é recomendada para a fascite necrotizante de GAS documentada. Todas as três recomendações têm uma classificação de forte com evidências de baixa qualidade, indicando que os efeitos desejáveis superam claramente quaisquer efeitos indesejáveis. Após as recomendações, é feita uma revisão das evidências, seguida por uma revisão das características clínicas mais comuns, causas microbiológicas (monomicrobiano versus polimicrobiano), diagnóstico e tratamento.
Uma seção separada das diretrizes enfoca o tratamento da DST clostridial de acordo com a seguinte questão: Qual é a abordagem apropriada para a avaliação e tratamento da gangrena gasosa clostridial ou mionecrose? Em primeiro lugar, deve ser realizada a exploração cirúrgica urgente do local suspeito da gangrena gasosa e o desbridamento do tecido envolvido. Sugere-se a antibioticoterapia de amplo espectro, a menos que haja uma causa microbiológica definitiva. No caso de mionecrose clostridial, sugere-se a penicilina em combinação com clindamicina. Finalmente, a oxigenoterapia hiperbárica não é recomendada. Todas estas sugestões têm uma forte recomendação, e todas menos a recomendação cirúrgica têm uma baixa qualidade de evidência (a recomendação cirúrgica tem uma qualidade moderada de evidência). Uma revisão das evidências em torno destas recomendações conclui a secção sobre as ITSM.6
Além de diferirem das infecções cutâneas menos graves pela apresentação clínica e outras manifestações sistémicas, as ITSMs requerem uma abordagem diferente do tratamento. Existem muitas variedades de ITSN, mas o tratamento antibiótico e a abordagem cirúrgica são semelhantes para todos os tipos, e a intervenção cirúrgica é a abordagem primária quando se espera uma ITSN. A maioria dos pacientes necessitará de múltiplas visitas à sala de cirurgia (OR) até que o desbridamento não seja mais necessário.6
Tratamento Droga
A seleção de antibióticos iniciais deve abranger agentes com atividade contra uma ampla gama de organismos, incluindo aerobes, MRSA e anaerobes (TABELA 1).6 Fatores específicos do paciente, como exposição prévia a antibióticos, estados de doença concomitante, disfunção orgânica e alergias, devem ser considerados na seleção de antibióticos. Como é o caso no manejo da maioria das infecções, o bom manejo antimicrobiano inclui a otimização da terapia antibiótica para o espectro mais estreito uma vez identificada uma causa microbiológica.
O manejo definitivo de DSTN envolve uma variedade de agentes antibióticos. Para infecções polimicrobianas, a antibioticoterapia de largo espectro é frequentemente continuada. Na presença de infecções causadas por GAS, tanto clindamicina como penicilina devem ser usadas. A adição de clindamicina suprime a produção de toxinas e citocinas, e o uso de penicilina proporciona cobertura em caso de resistência à clindamicina do GAS. Para infecções causadas por S aureus sensíveis à meticilina, é preferível o uso de nafcilina, oxacilina, ou cefazolina. As infecções clostridiais devem ser tratadas com clindamicina em combinação com penicilina. A terapia antibiótica é tipicamente continuada até que não seja necessário mais desbridamento, o paciente tem mostrado melhora clínica, e a febre tem estado ausente por 48 a 72 horas.6
Desde a publicação das diretrizes do IDSA 2014, vários novos antibióticos foram aprovados para uso no tratamento de infecções cutâneas complicadas e de tecidos moles. Estes agentes são tedizolid (Sivextro), oritavancina (Orbactiv) e dalbavancina (Dalvance).
Tedizolid é um antibiótico oxazolidinona semelhante ao linezolida. Tem atividade confiável contra MRSA e outros organismos gram-positivos multirresistentes. Em contraste com a dose diária dupla de linezolida, a tedizolida é administrada em uma única dose diária, seja por via oral ou intravenosa. O tedizolid pode ter perfis mais favoráveis de efeitos adversos e interação medicamentosa em comparação com o linezolida.8 Embora o tedizolid tenha sido estudado no tratamento de infecções bacterianas agudas da pele e da estrutura da pele, ele não foi estudado em NSTI.
Dalbavancina e oritavancina são lipoglicopéptidos aprovados para o tratamento de infecções bacterianas agudas da pele e da estrutura da pele. Estes agentes são únicos por terem uma longa meia-vida, permitindo um regime de dose única ou um regime de dose única semanal. A dosagem de dalbavancin deve ser reduzida em pacientes com uma depuração de creatinina <30 mL/minuto. A dalbavancina não requer nenhum ajuste de dose relacionado com disfunção orgânica, mas não deve ser usada em pacientes que recebem heparina porque prolonga artificialmente os testes de coagulação. A oritavancina também pode aumentar os efeitos de antagonistas da vitamina K, como a warfarina.9 Ambos os agentes têm eficácia comprovada no tratamento de infecções cutâneas e da estrutura da pele, mas não foram avaliados para uso em infecções necrosantes.
Terapias curativas ajustadas para infecções não-inflamatórias incluem imunoglobulina IV (IVIG) e oxigenoterapia hiperbárica. Pensa-se que o IVIG é benéfico devido à possível neutralização das toxinas produzidas nas infecções estreptocócicas. Reduções dessas toxinas poderiam potencialmente diminuir algumas das falhas de órgãos, choque e destruição de tecidos frequentemente observadas em infecções estreptocócicas.6 Na época em que as diretrizes do IDSA foram publicadas (abril de 2014), um estudo observacional e um ensaio da Europa relataram alguns sucessos com o uso de IVIG em infecções estreptocócicas.6 No entanto, com base na falta de evidências que sustentem a eficácia, o uso de IVIG não é recomendado atualmente.
Um estudo mais recente descreveu a eficácia da clindamicina e IVIG contra infecções invasivas por GAS.10 Oitenta e quatro pacientes preencheram os critérios para doença invasiva por GAS, e IVIG foi usado em 14 pacientes, incluindo oito com fascite necrosante. A mortalidade foi menor nos pacientes tratados com clindamicina e IVIG, mas esta diferença não foi significativa. Embora não tenha havido diferença estatística na mortalidade quando a IVIG foi adicionada à clindamicina, os autores sugeriram que pode haver um possível benefício em adultos com doença mais grave.10
Hyperbaric oxygen therapy (HBOT) tem sido defendida para o manejo da gangrena gasosa, mas seu papel é controverso.6 Estudos laboratoriais têm demonstrado que os estados dos tecidos ricos em oxigênio ajudam a suprimir o crescimento de Clostridium perfringens e aumentar as defesas do hospedeiro contra células estranhas, mas faltam critérios para identificar os pacientes que podem se beneficiar e o tempo apropriado para iniciar a terapia.6,11 Nada deve atrasar o desbridamento cirúrgico emergente e a administração de antibióticos, pois ambos são importantes para garantir a sobrevivência.6
Como a maioria dos estudos publicados eram pequenos e de baixo poder, foi realizado um estudo para avaliar dados sobre o uso do HBOT de vários centros com instalações do HBOT.11 Durante um período de 3 anos, 14 instalações do HBOT viram 1.583 casos de ITS e forneceram HBOT adjuvante em 117 casos. O grupo HBOT teve aumento de custos e maior tempo de internação do que o grupo controle, mas teve uma mortalidade hospitalar significativamente menor (5% vs. 12%, respectivamente; P <,05). Quando a gravidade da doença foi considerada, os pacientes mais graves do HBOT tiveram taxas significativamente menores de mortalidade e complicações, mas não houve diferenças no tempo de internação ou custo. Uma análise multivariada demonstrou que os pacientes que não receberam HBOT tinham maior probabilidade de morrer durante a internação (odds ratio, 10,6; IC 95% 5,2-25,1). Cada aumento na gravidade da doença carregava um risco aumentado de morte.
Este estudo de 14 unidades do HBOT parece mostrar melhores resultados, especialmente para os pacientes mais doentes admitidos diretamente em um centro com a capacidade de fornecer este tratamento.11 No entanto, isto não dissipa a controvérsia em torno do uso do HBOT, uma vez que esta investigação teve várias limitações. O estudo foi conduzido retrospectivamente utilizando um banco de dados administrativo em centros médicos acadêmicos. Além disso, alguns centros podem ter um terceiro proprietário das instalações do HBOT, tornando os resultados menos generalizáveis para os pacientes dessas instituições. Um estudo randomizado e controlado seria útil para determinar o benefício final desta terapia.
Complicações
A taxa de mortalidade associada à INSTI é de 30% a 70% em pacientes com fascite necrosante de GAS combinada com hipotensão e falência de órgãos.6 Como o tratamento envolve múltiplas visitas ao BO, feridas grandes e possíveis amputações são relatadas rotineiramente. Outras complicações, como cirurgia reconstrutiva, sepse, infecções nosocomiais e tempo prolongado de cuidados críticos devido ao desenvolvimento de falência de órgãos multissistêmicos, são complicações freqüentes de ITS.12
Informações sobre os efeitos a longo prazo da ITS foram coletadas a partir de entrevistas em profundidade com 18 sobreviventes.12,13 Os investigadores descobriram que a qualidade de vida relatada foi significativamente afetada pela função física e dor contínua. O efeito da experiência sobre a família e outros relacionamentos também foi descoberto como sendo significativo. Vários sobreviventes descreveram consequências psicológicas a longo prazo da doença, incluindo depressão e estresse pós-traumático.
Conclusão
Fármacos hospitalares são muito adequados para auxiliar no cuidado de pacientes com DSTs, incluindo a racionalização dos cuidados; promoção da administração de antimicrobianos; e melhorias nos resultados clínicos, redução de custos, minimização de complicações e readmissões. Outros papéis do farmacêutico incluem identificar pacientes ideais para os novos mas mais caros agentes terapêuticos (por exemplo, oritavancina) e reconhecer as interacções medicamentosas (isto é, anticoagulantes) com estas classes de antibióticos.
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