FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

BNP humano (hBNP) é secretado pelo ventrículo miocárdio em resposta ao estiramento e existe em várias isoformas no corpo humano. Níveis elevados de BNP têm sido associados à insuficiência cardíaca avançada e são considerados como um mecanismo compensatório nesta doença. O BNPb humano liga-se ao receptor de guanilato ciclase particulada da musculatura lisa vascular e células endoteliais, levando ao aumento das concentrações intracelulares de guanosina 3’5′- monofosfato cíclico (GMPc) e ao relaxamento das células musculares lisas. O GMP cíclico serve como segundo mensageiro para dilatar veias e artérias.O Nesiritide demonstrou relaxar preparações isoladas de tecidos arteriais e venosos humanos que foram pré-contratadas com endotelina-1 ou agonista alfa-adrenérgico, fenilefrina.

Em animais, o nesiritideo não teve efeitos sobre a cardiaccontratilidade ou sobre medidas de eletrofisiologia cardíaca, tais como tempos atriais e ventriculares efetivos refratários ou condução atrioventricular de nódulos.

Farmacodinâmica

Com um regime de dosagem de NATRECOR de 2 mcg/kg de bolussegundo IV seguido por uma dose de infusão intravenosa de 0,01 mcg/kg/min, a Tabela 4 e a Figura 3 resumem as alterações no ensaio VMAC no PCWP e outras medidas durante as primeiras 3 horas.

Tabela 4: Mudança Hemodinâmica Média da Linha de Base no estudo VMAC

Efeitos em 3 horas	Placebo (n=62)	Nitroglicerina (n=60)	NATRECOR (n=124)
Pressão da cunha capilar pulmonar (mm Hg)	-2.0	-3.8	-5.8†
Pressão atrial direita (mm Hg)	0.0	-2.6	-3.1†
Índice cardíaco (L/min/M2)	0.0	0.2	0.1
Pressão arterial pulmonar média (mm Hg)	-1,1	-2,5	-5.4†
Resistência vascular sistêmica (dynes-sec-cm-5)	-44	-105	-144
Pressão arterial sistólica* (mm Hg)	-2.5	-5.7†	-5.6†
* Com base em todos os pacientes tratados: placebo n=142,nitroglicerina n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 em comparação com placebo

Figure 3: PCWP até 3 Horas em VMAC

Com este regime de dosagem, 60% do efeito de 3 horas na redução doPCWP é alcançado dentro de 15 minutos após o bolo, atingindo 95% do efeito de 3 horas dentro de 1 hora. Aproximadamente 70% do efeito de 3 horas sobre a PPCWP é alcançado dentro de 15 minutos. A meia-vida farmacodinâmica (DP) do início e compensação do efeito hemodinâmico da NATRECOR é mais longa do que o que a meia-vida PK de 18 minutos predizeria. Infusões mais longas podem exagerar a discrepância desde o início e compensar os efeitos. Por exemplo, em pacientes que desenvolveram hipotensão sintomática no ensaio VMAC (Vasodilatação no Gerenciamento da Insuficiência Cardíaca Aguda Congestiva), metade da recuperação da PAS em direção ao valor basal após a descontinuação ou redução da dose de NATRECOR foi observada em cerca de 60 minutos. Quando doses mais elevadas de NATRECOR foram infundidas, a duração da hipotensão foi, às vezes, de várias horas.

Não foi observado nenhum aumento do rebote para níveis acima do estado basal. Também não houve evidência de taquifilaxia dos efeitos hemodinâmicos da NATRECOR nos ensaios clínicos.

No ensaio VMAC, no qual o uso de diuréticos foi restrito, a alteração média do estado do volume (saída menos entrada) durante as primeiras 24 horas nos grupos nitroglicerina e NATRECOR foi semelhante: 1279 ±1455 mL e 1257 ± 1657 mL, respectivamente.

Farmacocinética

Distribuição

Em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), a NATRECORadministrada por via intravenosa por infusão ou bolus apresenta disposição bifásica a partir do plasma. A semi-vida média de eliminação terminal (t½) de nesiritideído é de aproximadamente 18 minutos e foi associada a aproximadamente 2/3 da área-abaixo da curva (AUC). A média da fase inicial de eliminação foi estimada em aproximadamente 2 minutos. Nesses pacientes, o volume médio de distribuição do compartimento central (Vc) de nesiritideo foi estimado em 0,073 L/kg, o volume médio de distribuição em estado estacionário (Vss) foi de 0,19 L/kg, e a média de liberação (CL) foi de aproximadamente 9,2 mL/min/kg. No estado estacionário, os níveis de BNP plasmáticos aumentam dos níveis endógenos basais em aproximadamente 3 a 6 vezes com doses de infusão NATRECOR variando de 0,01 a 0,03 mcg/kg/min.

Metabolismo e Excreção

O mecanismo de eliminação de nesiritide não foi estudado especificamente em humanos.

Populações Especiais

Imparidade Renal

Dados clínicos sugerem que o ajuste da dose não é necessário em pacientes com insuficiência renal. Os efeitos do nesiritideo na PCWP, índice cardíaco (IC) e pressão arterial sistólica (PAS) não foram significativamente diferentes em pacientes com insuficiência renal crônica (creatinina sérica basal variando de 2 mg/dL a 4,3 mg/dL), e em pacientes com função renal normal.

Peso corporal

A análise farmacocinética populacional (PK) realizada para determinar os efeitos das variáveis demográficas e clínicas nos parâmetros PK mostrou que o clearance de nesiritide é proporcional ao peso corporal, apoiando a administração de dosagem ajustada de nesiritide (ou seja, a dosagem ajustada de peso),administração em uma base mcg/kg/min).

Age, Gender, Race/Ethnicity

Nesiritide clearance was not influenced significantly byage, gender, or race/ethnicity.

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Severidade de HF

O clearance de Nesiritide não foi influenciado significativamente pela concentração de hBNP endógeno da linha bybaseline, severidade de HF (como indicado PCWP da linha bybaseline, CI de base, ou classificação da New York Heart Association).

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Efeitos de Medicamentos Concomitantes

A co-administração da NATRECOR com enalapril não teve efeitos significativos na PK da NATRECOR. O efeito PK da co-administração da NATRECOR com outros vasodilatadores IV, como nitroglicerina, nitroprussiato, milrinone ou inibidores da ECA intravenosa não foi avaliado. Durante estudos clínicos, a NATRECOR foi administrada concomitantemente com outros medicamentos, incluindo: diuréticos, digoxina, inibidores da ECA por via oral, anticoagulantes, anticoagulantes, oralnitratos, estatinas, agentes antiarrítmicos classe III, beta-bloqueadores, dobutamina, bloqueadores dos canais de cálcio, antagonistas dos receptores da angiotensina II e dopamina.Embora nenhuma interação PK tenha sido especificamente avaliada, não houve evidências sugerindo qualquer interação PK clinicamente significativa.

Estudos Clínicos

NATRECOR foi estudada em 11 ensaios clínicos, incluindo 4505 pacientes com IC (NYHA classe II-III 56%, NYHA classe IV 27%; média de idade de 64 anos, mulheres 32%). Houve seis estudos randomizados, multicêntricos, placebo-controlados (os agentes comparativos incluíram nitroglicerina, dobutamina, milrinone, nitroprussiato ou dopamina) nos quais 4269 pacientes com IC descompensada receberam infusões contínuas de doses de NATRECORAT variando de 0,01 a 0,03mcg/kg/min. Destes pacientes, a maioria (n=3358, 79%) recebeu a NATRECORinfusão por pelo menos 24 horas; 2182 (51%) receberam NATRECOR por 24 a 48 horas, e 1176 (28%) receberam NATRECOR por mais de 48 horas.

Nos primeiros cinco destes seis ensaios controlados, a NATRECOR foi utilizada isoladamente ou em conjunto com outras terapias padrão, incluindo diuréticos (79%), digoxina (62%), inibidores da ECA oral (55%), anticoagulantes (38%), nitratos orais (32%), estatinas (18%), agentes antiarrítmicos classe III (16%), beta-bloqueadores (15%), dobutamina (15%), bloqueadores de canal de cálcio (11%), antagonistas dos receptores de angiotensina II (6%), e dopamina(4%).

ACE inibidores (60%), estatinas (50%), aldosteronaantagonistas (48%), digoxina/digitalis glicosídeo (39%), nitratos orais ou tópicos(30%), anticoagulantes orais (29%), clopidogrel/tienopiridina (21%), antagonistas do angiotensinreceptor (19%), agentes antiarrítmicos (16%), nitroglicerina IV(16%); bloqueadores dos canais de cálcio (13%), hidralazina (11%), dobutamina (8%), dopamina (5%), bloqueadores alfa (4%), opiáceos intravenosos (5%) e AINEs (4%). As seguintes terapias padrão foram utilizadas em <2% dos pacientes: Inibidores COX2,milrinona, epinefrina, levosimendan, nitroprussiato, norepinefrina, fenilefrina e vasopressina.

NATRECOR tem sido estudado em uma ampla gama de pacientes, incluindo idosos (53% >65 anos de idade), mulheres (33%), minorias (17% pretos) e pacientes com histórico de morbidades significativas como a ashypertension (71%), infarto do miocárdio prévio (38%), diabetes (43%), fibrilação/flutuação atrial (37%), taquicardia ventricular/fibrilação (10%) e função sistólica preservada (20%). Em ensaios que não o ASCEND-HFtrial, a NATRECOR também foi estudada em pacientes com taquicardia ventricular não-sustentada (25%) e pacientes com síndromes coronarianas agudas com menos de 7 dias antes do início da NATRECOR (4%).

O ensaio VMAC (Vasodilatação no tratamento da insuficiência cardíaca aguda congestiva) foi um estudo randomizado e duplo-cego com 489 pacientes (246 pacientes necessitando de cateter cardíaco direito, 243 pacientes sem cateter cardíaco direito) que necessitaram internação para o tratamento da insuficiência cardíaca em repouso devido à insuficiência cardíaca aguda descompensada. O estudo comparou os efeitos da NATRECOR, placebo e nitroglicerina intravenosa quando adicionados à terapia de fundo (diuréticos intravenosos e orais, medicações cardíacas não-IV, dobutamina e dopamina). Não foram excluídos pacientes com síndrome coronariana aguda, função sistólica preservada, arritmia e comprometimento renal. Os desfechos primários do estudo foram a mudança da linha de base na PCWP e a mudança da dispnéia do paciente internado, avaliada após três horas. Também foi dada muita atenção à ocorrência e persistência de hipotensão, dada a relativelongidade do nesiritideo (comparado à nitroglicerina) PK e meia-vida da DP.

NATRECOR foi administrado como um bolus de 2 mcg/kg, com duração aproximada de 60 segundos, seguido por uma infusão contínua de dose fixa de 0.Após o período controlado por placebo de 3 horas, os pacientes que receberam placebo cruzaram para terapia ativa duplo-cego com NATRECOR ou nitroglicerina, sendo a dose de nitroglicerina titulada a critério do médico. Um subgrupo de pacientes no estudo VMAC com monitorização hemodinâmica central que foram tratados com NATRECOR (62 de 124 pacientes) tiveram aumento da dose de NATRECOR após as primeiras 3 horas de tratamento se o PCWP era ≥20 mm Hg e a PAS era ≥100mm Hg. Foram permitidos aumentos de dose de 1 mcg/kg de bolus seguido de um aumento da dose de infusão de 0,005 mcg/kg/min a cada 3 horas, até uma dose máxima de 0,03 mcg/kg/min. No total, 23 pacientes deste subconjunto tiveram a dose deNATRECOR aumentada no estudo VMAC.

No estudo VMAC, os pacientes que receberam NATRECOR reportedgreater melhora em sua dispnéia às 3 horas do que os pacientes que receberam placebo(p=0,034).

No estudo dose-resposta, pacientes recebendo ambas as doses de NATRECOR reportaram maior melhora na dispnéia às 6 horas do que pacientes recebendo placebo.

NATRECOR também foi estudado em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo paralelo, multicêntrico, avaliando a eficácia e segurança da NATRECOR em comparação com placebo em pacientes com ADHF, o estudoASCEND-HF. O estudo foi dividido em uma fase de triagem, uma fase de duplo tratamento cego e uma fase de acompanhamento, incluindo uma visita de 30 dias e contato com o telefone atelefone no dia 180. Os pacientes que se qualificaram para o estudo foram ≥18years de idade, internados para o tratamento da TDAH ou diagnosticados com TDAH em 48 horas após terem sido internados por outro motivo. Foram randomizados para receberem NATRECOR como infusão IV contínua a 0,010mcg/kg/min com ou sem um bolo inicial de 2 mcg/kg (a critério do médico) ou um bolo de placebo e infusão correspondentes.

O objetivo primário do ASCEND-HF foi avaliar se o tratamento com a NATRECOR, em comparação com placebo, melhorou os resultados dos pacientes (medido pela redução do composto de re-hospitalização de IC e mortalidade por todas as causas da randomização até o 30º dia) ou os sintomas de IC (medidos pela escala de dispneia Likert auto-avaliada pelo paciente, que incluiu MarkedlyBetter, Moderadamente Melhor, Minimamente Melhor, Sem Mudanças, Minimamente Pior, ModeratelyWorse e Markedly Worse às 6 horas e 24 horas após a NATRECORiniciação).

Um total de 7141 pacientes foram randomizados, dos quais 7007 pacientes tomaram pelo menos uma dose de medicação em estudo (intenção de tratamento modificada) e receberam tratamento por 24 a 168 horas (7 dias), se a condição clínica do paciente justificasse a continuação do tratamento para dispnéia ou congestão pulmonar, a critério do médico. A duração média do tratamento foi de 42,9 horas para o grupo placebo e 40,8 horas para o grupo NATRECOR. A idade média dos pacientes foi de 65,5 anos. A população de pacientes foi 65,8% do sexo masculino, 55,9% do sexo caucasiano, 24,7% asiático e 15,1% negro ou afro-americano.

A taxa de incidência para o composto de HFrehospitalização e mortalidade por todas as causas desde a randomização até o 30º dia foi de 9,4% no grupo NATRECOR em comparação com 10,1% no grupo placebo. A diferença não foi estatisticamente significativa (p=0,313). As tinturas auto-avaliadas não preencheram os critérios pré-especificados de significância estatística (p≤0.005 para ambos ou p ≤0.0025 para ambos) em ambos os momentos.

Um total de 273 óbitos foi relatado durante os primeiros 30 dias após a terapia e 876 (12,5%) óbitos foram relatados de aleatorização até o Dia 180, 429 (12,3%) pacientes no grupo NATRECOR e 447 (12,7%) pacientes no grupo placebo. Aproximadamente 65% dos óbitos aos 180 dias foram de origem cardiovascular (em sua maioria, piora da insuficiência cardíaca). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento (p=0,5).