Prior ao estabelecimento do NMEP, a malária tinha sido endémica em grande parte dos Estados Unidos. Na década de 1930, tinha-se tornado concentrada em 13 estados do sudeste. (Por exemplo, no Vale do Rio Tennessee, tinha uma prevalência de cerca de 30% em 1933.)
Um esforço nacional de erradicação da malária foi originalmente proposto por Louis Laval Williams. O NMEP foi dirigido pelo Centro Federal de Doenças Transmissíveis (agora os Centros de Controle e Prevenção de Doenças, ou CDC) criado em 1946 e sediado em Atlanta, Geórgia. Era um empreendimento cooperativo de agências de saúde federais, estaduais e locais. O Programa tinha evoluído do Escritório de Controle da Malária em Áreas de Guerra, que tinha sido criado em 1942 para suprimir a malária perto de bases militares nos Estados Unidos durante a Segunda Guerra Mundial. O primeiro diretor do CDC, Justin M. Andrews, era também o principal malariologista da Geórgia.
A nova agência era uma filial do Serviço de Saúde Pública dos EUA. Atlanta foi escolhida como sua sede porque a malária era endêmica localmente. Os escritórios estavam localizados no sexto andar do Edifício do Volunteer na Peachtree Street. Com um orçamento anual de cerca de 1 milhão de dólares, cerca de 59% do seu pessoal estava envolvido no combate aos mosquitos e no controlo do habitat. Entre seus 369 funcionários, os principais empregos no CDC nessa época eram entomologia e engenharia. Em 1946, havia apenas sete médicos de plantão e um organograma inicial foi traçado, um pouco fantasiosamente, na forma de um mosquito.
Durante os primeiros anos do CDC, mais de 6.500.000 casas foram pulverizadas com o inseticida DDT. O DDT foi aplicado nas superfícies interiores das casas rurais ou em instalações inteiras nos condados onde a malária foi relatada como prevalecente nos últimos anos. Além disso, a drenagem de zonas húmidas, a remoção de locais de reprodução de mosquitos e a pulverização de DDT (ocasionalmente a partir de aviões) foram todas perseguidas. Em 1947, foram notificados cerca de 15.000 casos de paludismo. No final de 1949, tinham sido feitas mais de 4.650.000 aplicações de pulverização caseira e os Estados Unidos tinham sido declarados livres de malária como um problema de saúde pública significativo. Até 1950, apenas 2.000 casos foram notificados. Em 1951, o paludismo foi considerado totalmente eliminado do país e o CDC retirou-se gradualmente da participação activa nas fases operacionais do programa, transferindo o seu interesse para a vigilância. Em 1952, a participação do CDC nas operações de erradicação cessou por completo.
Um grande esforço internacional na linha do NMEP – Programa Global de Erradicação da Malária (1955-1969), administrado pela Organização Mundial da Saúde – não teve sucesso.