Muito pouco se sabe sobre a vida de Mansa Musa antes de 1312. Naquele ano ele sucedeu seu pai, Abu Bakr II, ao trono e assim ganhou o título hereditário de Mansa. Depois deste ponto, ele está bastante bem coberto pelos tarikhs (crónicas muçulmanas) do Norte de África e do Sudão ocidental, que falam do seu reinado como uma era dourada. Em contraste com o seu famoso antecessor Sundiata do século XIII, Musa é praticamente esquecido nas tradições orais de Malinke.
Muitos escritores modernos sentem que a importância de Musa na história da África Ocidental é exagerada devido à fama que ele obteve durante a sua peregrinação verdadeiramente impressionante a Meca em 1324-1325. Outros monarcas sudaneses tinham empreendido a piedosa viagem nos séculos anteriores, mas a própria escala e opulência da caravana de Mosa teve um impacto no Cairo e em Meca que foi lembrado durante anos. Diz-se que ele foi acompanhado por 500 escravos, cada um carregando um bastão de 4 libras de ouro, e 80 camelos com 300 libras de ouro cada um. Toda esta riqueza foi gasta ou distribuída como esmola nas cidades árabes.
O efeito desta súbita abundância de ouro no Egito foi uma inflação ainda observável 12 anos depois quando al-Umari visitou o Cairo e registrou muito do que sabemos agora sobre Musa e Mali. A reputação que Musa estabeleceu no Egito logo se espalhou pela Europa, onde já em 1339 Mali apareceu em um mapa mundial junto com o nome de Musa. Durante os 6 séculos seguintes, o nome do Mali foi associado à fabulosa riqueza dos europeus.
A conclusão da sua peregrinação ganhou para Musa o cobiçado título de al-hajj, mas esta experiência também lhe ensinou muito sobre o Islão ortodoxo, e ele regressou ao Mali com um forte desejo de reformar o Islão lá. Ele trouxe com ele arquitetos e estudiosos norte-africanos para realizar essa tarefa, mas o Islã permaneceu, como antes, a religião das cidades. A maioria do povo vivia no país e continuou a seguir as crenças religiosas de Malinke.
Musa desenvolveu laços diplomáticos com os Estados do Norte de África e facilitou assim um crescimento sem precedentes do comércio trans-saariano, que por sua vez enriqueceu e fortaleceu ainda mais o governo imperial. O comércio interno e a agricultura floresceram, e a ordem e prosperidade encontradas no Mali em 1352-1353 pelo famoso viajante árabe Ibn Battuta foram em grande parte atribuíveis à liderança iluminada de Musa no início do século.
Na sua morte em 1337 Musa foi sucedido pelo seu filho, Mansa Maghan (reinou 1337-1341), que tinha governado durante a visita de Musa a Meca e ao Cairo.