FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
Plerixafor é um inibidor do receptor de quimiocina CXCR4 e bloqueia a ligação de seu ligante cognato, fator derivado de células estromais-1α (SDF-1α). A SDF-1α e a CXCR4 são reconhecidas por desempenharem um papel no tráfico e na localização de células estaminais hematopoiéticas humanas (HSCs) para o compartimento da medula óssea. Uma vez na medula, as células-tronco CXCR4 podem agir para ajudar a ancorar essas células na matriz da medula, seja diretamente via SDF-1α ou através da indução de outras moléculas de adesão. O tratamento com plerixafor resultou em leucocitose e elevações nas células progenitoras hematopoiéticas circulantes em ratos, cães e humanos. As células CD34+ mobilizadas por plerixafor foram capazes de gravar com capacidade de repovoamento a longo prazo até um ano em modelos de transplante canino.
Farmacodinâmica
Dados sobre o aumento da dobra na contagem de células do sangue periférico CD34+ (células/mcL) por dia de aférese foram avaliados em dois estudos clínicos controlados por placebo em pacientes com NHL e MM (Estudo 1 e Estudo 2, respectivamente). O aumento da dobra na contagem de células CD34+ (células/mcL) no período de 24 horas, começando no dia anterior à primeira aférese e terminando na manhã seguinte, pouco antes da primeira aférese, está resumido na Tabela 3. Durante este período de 24 horas, uma única dose de Mozobil ou placebo foi administrada 10 a 11 horas antes da aférese.
Tabela 3: Aumento da Dobra no Sangue Periférico CD34+ Contagem de células após pré-tratamento com G-CSF e administração de Plerixafor
| Estudo | Mozobil e G-CSF | Placebo e G-CSF | |
| Median | Mean (SD) | Median | Mean (SD) | Estudo 1 | 5.0 | 6,1 (5,4) | 1,4 | 1,9 (1,5) | Estudo 2 | 4,8 | 6,4 (6,8) | 1,7 | 2,4 (7.3) |
Em estudos farmacodinâmicos da Mozobil em voluntários saudáveis, foi observada uma mobilização máxima de células CD34+ entre 6 e 9 horas após a administração. Em estudos farmacodinâmicos de Mozobil em conjunto com G-CSF em voluntários saudáveis, uma elevação sustentada na contagem de CD34+ no sangue periférico foi observada de 4 a 18 horas após a administração de plerixafor com um pico de contagem de CD34+ entre 10 e 14 horas.
QT/QTc Prolongamento
Não há indicação de um efeito prolongador de QT/QTc de Mozobil em doses únicas até 0,40 mg/kg. Em um estudo randomizado, duplo-cego e cruzado, 48 sujeitos saudáveis foram administrados uma única dose subcutânea de plerixafor (0,24 mg/kg e 0,40 mg/kg) e placebo. Os picos de concentração para 0,40 mg/kg de Mozobil foram aproximadamente 1,8 vezes maiores que os picos de concentração após a dose única subcutânea de 0,24 mg/kg.
Farmacocinética
A farmacocinética de dose única de plerixafor 0,24 mg/kg foi avaliada em pacientes com NHL e MM após pré-tratamento com G-CSF (10 microgramas/kg uma vez ao dia durante 4 dias consecutivos). Plerixafor exibe cinética linear entre a faixa de 0,04 mg/kg a 0,24 mg/kg de dose. A farmacocinética do plerixafor foi semelhante em estudos clínicos em indivíduos saudáveis que receberam plerixafor sozinho e pacientes com NHL e MM que receberam plerixafor em combinação com G-CSF.
A análise farmacocinética populacional incorporou dados de plerixafor de 63 indivíduos (pacientes com NHL, MM, indivíduos com diferentes graus de comprometimento renal e indivíduos saudáveis) que receberam uma única dose de SC (0,04 mg/kg a 0,24 mg/kg) de plerixafor. Um modelo de disposição de dois compartimentos com absorção e eliminação de primeira ordem foi encontrado para descrever adequadamente o perfil do tempo de concentração de plerixafor. Foram observadas relações significativas entre clearance e creatinina (CLCR), assim como entre o volume central de distribuição e o peso corporal. A meia-vida de distribuição (t½α) foi estimada em 0,3 horas e a meia-vida da população terminal (t½β) foi de 5,3 horas em pacientes com função renal normal.
A análise farmacocinética da população mostrou que a dosagem baseada em mg/kg resulta em uma exposição aumentada ao plerixafor (AUC0-24h) com aumento do peso corporal. A fim de comparar a farmacocinética e farmacodinâmica do plerixafor após doses à base de 0,24 mg/kg e fixas (20 mg), um estudo de seguimento foi conduzido em pacientes com NHL (N=61) que foram tratados com 0,24 mg/kg ou 20 mg de plerixafor. O ensaio foi realizado em pacientes com peso igual ou inferior a 70 kg. A dose fixa de 20 mg mostrou uma exposição 1,43 vezes maior (AUC0-10h) do que a dose de 0,24 mg/kg (Tabela 4). A dose fixa de 20 mg também mostrou uma taxa de resposta numericamente maior (5,2% com base nos dados do laboratório local e 11,7% com base nos dados do laboratório central) ao atingir o alvo de ≥5 x 106 células CD34+/kg do que a dose baseada em mg/kg. Entretanto, o tempo médio para atingir ≥5 x 106 células CD34+/kg foi de 3 dias para ambos os grupos de tratamento, e o perfil de segurança entre os grupos foi semelhante. Com base nesses resultados, análises posteriores foram conduzidas por revisores do FDA e um peso corporal de 83 kg foi selecionado como um ponto de corte apropriado para a transição dos pacientes de uma dosagem fixa para uma dosagem baseada em peso.
Quadro 4: Exposição Sistêmica (AUC0-10h) Comparações de Regimes Fixos e Baseados no Peso
| Regimen | Média Geométrica AUC | Fixed 20 mg (n=30) | 3991.2 |
| 0,24 mg/kg (n=31) | 2792,7 |
| Ratio (90% CI) | 1,43 (1,32,1.54) |
Existe experiência limitada com a dose de 0,24 mg/kg de plerixafor em pacientes com peso acima de 160 kg. Portanto, a dose não deve exceder a de um paciente de 160 kg (i.e., a dose de plerixafor não deve ser superior a 160 kg), 40 mg/dia se a CLCR for maior que 50 mL/min e 27 mg/dia se a CLCR for menor ou igual a 50 mL/min) .
Absorção
Concentrações de plasma de pico ocorreram aproximadamente 30 a 60 minutos após uma dose de SC.
Distribuição
Plerixafor está ligado a proteínas plasmáticas humanas até 58%. O volume aparente de distribuição de plerixafor em humanos é de 0,3 L/kg, demonstrando que o plerixafor está em grande parte confinado ao espaço do fluido extravascular, mas não limitado a ele.
Metabolismo
O metabolismo do plerixafor foi avaliado com ensaios in vitro. Plerixafor não é metabolizado como mostrado nos ensaios com microsomas hepáticos humanos ou hepatócitos primários humanos e não exibe atividade inibitória in vitro para as principais enzimas metabolizadoras do citocromo P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4/5). Em estudos in vitro com hepatócitos humanos, plerixafor não induz enzimas CYP1A2, CYP2B6, ou CYP3A4. Estes resultados sugerem que o plerixafor tem um baixo potencial de envolvimento em interacções medicamentosas dependentes do citocromo P450.
Eliminação
A principal via de eliminação do plerixafor é a urinária. Seguindo uma dose de 0,24 mg/kg em voluntários saudáveis com função renal normal, aproximadamente 70% da dose foi excretada na urina como fármaco parental durante as primeiras 24 horas após a administração. Em estudos com sujeitos e pacientes saudáveis, a meia-vida terminal no plasma varia entre 3 e 5 horas. Em concentrações semelhantes às observadas clinicamente, plerixafor não actuou como substrato ou inibidor da glicoproteína P num estudo in vitro com modelos celulares MDCKII e MDCKII-MDR1.
Populações especiais
Imparidade renal
Dose única de plerixafor 0,24 mg/kg SC, o clearance de plerixafor foi reduzido em indivíduos com diferentes graus de comprometimento renal e foi positivamente correlacionado com CLCR. A média AUC024h de plerixafor em indivíduos com insuficiência renal leve (CLCR 51-80 mL/min), moderada (CLCR 31-50 mL/min) e grave (CLCR <31 mL/min) foi 7%, 32% e 39% maior do que em indivíduos saudáveis com função renal normal, respectivamente. O comprometimento renal não teve efeito sobre a Cmax. Uma análise farmacocinética populacional indicou um aumento da exposição (AUC0-24h) em pacientes com insuficiência renal moderada e grave em comparação com pacientes com CLCR >50 mL/min. Estes resultados apoiam uma redução de dose de um terço em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (CLCR ≤50 mL/min) de forma a corresponder à exposição em pacientes com função renal normal. A análise farmacocinética da população mostrou que a dosagem baseada em mg/kg resulta numa maior exposição ao plerixafor (AUC0-24h) com aumento do peso corporal; portanto, se a CLCR é ≤50 mL/min a dose não deve exceder 27 mg/dia .
Desde que o plerixafor é eliminado principalmente pelos rins, a coadministração de plerixafor com medicamentos que reduzem a função renal ou competem pela secreção tubular activa pode aumentar as concentrações séricas de plerixafor ou o medicamento coadministrado. Os efeitos da coadministração de plerixafor com outros fármacos que são renalmente eliminados ou que são conhecidos por afectar a função renal não foram avaliados.
Raça
Dados clínicos mostram farmacocinética similar de plerixafor para caucasianos e afro-americanos, e o efeito de outros grupos raciais/étnicos não foi estudado.
Gênero
Dados clínicos não mostram efeito do gênero na farmacocinética de plerixafor.
Idade
Dados clínicos não mostram efeito da idade sobre a farmacocinética do plerixafor.
Estudos Clínicos
A eficácia e segurança da Mozobil em conjunto com o G-CSF em linfoma não-Hodgkina-COPY10 (NHL) Estudo AMD 3100-3101 (referido como estudo 1) (NCT00103610) e mieloma múltiplo (MM) Estudo AMD 3100-3102 (referido como estudo 2) (NCT00103662) foram avaliados em dois estudos controlados por placebo (Estudos 1 e 2). Os doentes foram randomizados para receberem Mozobil 0,24 mg/kg ou placebo em cada noite antes da aférese. Os doentes receberam diariamente doses matinais de G-CSF 10 microgramas/kg durante 4 dias antes da primeira dose de Mozobil ou placebo e em cada manhã antes da aférese. Duzentos e noventa e oito (298) pacientes com NHL foram incluídos nas análises de eficácia primária para o Estudo 1. A idade média foi de 55 anos (intervalo 29-75) e 58 anos (intervalo 22-75) nos grupos Mozobil e placebo, respectivamente, e 93% dos sujeitos eram caucasianos. No estudo 2, 302 pacientes com MM foram incluídos nas análises de eficácia primária. A idade média (58 anos) e faixa etária (28-75) foram semelhantes nos grupos Mozobil e placebo, e 81% dos sujeitos eram caucasianos.
No estudo 1, 59% dos pacientes com NHL que foram mobilizados com Mozobil e G-CSF recolheram ≥5 x 106 CD34+ células/kg do sangue periférico em quatro ou menos sessões de aférese, comparado com 20% dos pacientes que foram mobilizados com placebo e G-CSF (p <0,001). Outros resultados da mobilização celular CD34+ mostraram resultados semelhantes (Tabela 5).
Tabela 5: Estudo 1 Resultados da Eficácia -CD34+ Mobilização celular em pacientes com NHL
O número médio de dias para atingir ≥5 x 106 células CD34+/kg foi de 3 dias para o grupo Mozobil e não avaliável para o grupo placebo. A Tabela 6 apresenta a proporção de pacientes que alcançaram ≥5 x 106 CD34+ células/kg por dia de aférese.
Tabela 6: Resultados do Estudo 1 Eficácia – Proporção de pacientes que obtiveram ≥5 x 106 CD34+ células/kg por dia de aférese em pacientes NHL
No Estudo 2, 72% dos pacientes MM que foram mobilizados com Mozobil e G-CSF recolheram ≥6 x 106 CD34+ células/kg do sangue periférico em duas ou menos sessões de aférese, comparado com 34% dos pacientes que foram mobilizados com placebo e G-CSF (p <0.001). Outros resultados da mobilização celular CD34+ mostraram resultados semelhantes (Tabela 7).
Tabela 7: Estudo 2 Resultados da Eficácia – CD34+ Mobilização celular em doentes com mieloma múltiplo
O número médio de dias para atingir ≥6 x 106 células CD34+/kg foi de 1 dia para o grupo Mozobil e 4 dias para o grupo placebo. A Tabela 8 apresenta a proporção de doentes que alcançaram ≥6 x 106 CD34+ células/kg por dia de aférese.
Tabela 8: Estudo 2 – Proporção de doentes que alcançaram ≥6 x 106 CD34+ células/kg por dia de aférese em doentes com MM
Factores múltiplos podem influenciar o tempo de enxerto e a durabilidade do enxerto após o transplante de células estaminais. Para os pacientes transplantados nos estudos da Fase 3, o tempo para o enxerto de neutrófilos e plaquetas e a durabilidade do enxerto foram semelhantes em todos os grupos de tratamento.