Mitogénicos são importantes na investigação do cancro devido aos seus efeitos sobre o ciclo celular. O câncer é em parte definido pela falta ou falha de controle no ciclo celular. Isto é normalmente uma combinação de duas anormalidades: primeiro, as células cancerosas perdem a sua dependência de mitógenos. Segundo, as células cancerígenas são resistentes aos anti-mitogênicos.
Independência dos mitogênicosEditar
Colar do que exigir mitogênicos endógenos ou externos para continuar o ciclo celular, as células cancerígenas são capazes de crescer, sobreviver e replicar-se sem mitogênicos. As células cancerígenas podem perder a sua dependência de mitógenos externos por uma variedade de vias.
Primeiro, as células cancerígenas podem produzir seus próprios mitógenos, um termo chamado de estimulação autócrina. Isto pode resultar em um ciclo de feedback mortalmente positivo – células tumorais produzem seus próprios mitógenos, que estimulam mais células tumorais a se replicarem, que podem então produzir ainda mais mitógenos. Por exemplo, considere uma das primeiras oncogenes a ser identificada, p28sis do vírus do sarcoma simiano, que causa a tumorigenese no animal hospedeiro. Os cientistas descobriram que a p28sis tem uma sequência de aminoácidos quase idêntica à do fator de crescimento derivado de plaquetas humanas (PDGF). Assim, os tumores formados pelo vírus do sarcoma símio não são mais dependentes das flutuações do PDGF que controlam o crescimento celular; ao invés disso, eles podem produzir seus próprios mitógenos sob a forma de p28sis. Com suficiente atividade da p28sis, as células podem proliferar sem restrições, resultando em câncer.
Segundo, as células cancerosas podem ter receptores de superfície celular mutantes para mitógenos. O domínio da proteína cinase encontrado nos receptores mitogênicos é freqüentemente hiper-ativado nas células cancerosas, permanecendo ligado mesmo na ausência de mitógenos externos. Além disso, alguns cancros estão associados a uma produção excessiva de receptores mitogénicos na superfície celular. Com esta mutação, as células são estimuladas a se dividir por níveis anormalmente baixos de mitógenos. Um exemplo é o HER2, uma tirosina quinase receptora que responde ao EGF mitogênico. A superexpressão do HER2 é comum em 15-30% dos cânceres de mama, permitindo que o ciclo celular progrida mesmo com concentrações extremamente baixas de EGF. A superexpressão da atividade cinase nestas células ajuda na proliferação das mesmas. Estes são conhecidos como cancros mamários dependentes de hormônio, pois a ativação da cinase nestes cancros está ligada à exposição tanto a fatores de crescimento quanto ao estradiol.
Terceiro efeito, a jusante da sinalização mitogênica, são muitas vezes mutantes nas células cancerosas. Uma importante via de sinalização mitogênica em humanos é a via Ras-Raf-MAPK. A sinalização mitogênica normalmente ativa Ras, uma GTPase, que então ativa o resto da via MAPK, expressando proteínas que estimulam a progressão do ciclo celular. É provável que a maioria, se não todos, os cânceres tenham alguma mutação no caminho do Ras-Raf-MAPK, mais comumente em Ras. Essas mutações permitem que o caminho seja ativado constitutivamente, independentemente da presença de mitógenos.
Resistência a anti-mitógenosEditar
Proliferação celular é frequentemente regulada não apenas por mitógenos externos, mas também por anti-mitógenos, que inibem a progressão do ciclo celular após G1. Em células normais, a sinalização anti-mitogênica como resultado de danos no DNA, impedindo que as células se reproduzam e se dividam. As células tumorais resistentes aos anti-mitogénicos permitem que o ciclo celular avance quando deve ser prevenido por algum mecanismo anti-mitogénico. Esta resistência aos anti-mitogênicos pode simplesmente surgir de sobre-estimulação por mitógenos positivos. Em outros casos, as células tumorais possuem mutações de perda de função em alguma parte da via anti-mitogênica. Por exemplo, considere o conhecido anti-mitogênico, fator de crescimento transformador (TGF-𝝱). O TGF-𝝱 funciona ligando-se aos receptores da superfície celular e ativando as proteínas reguladoras do gene Smad. As proteínas Smad então provocam um aumento na p15, que inibe a ciclina D1 e impede a progressão do ciclo celular. Em muitos cancros, existe uma mutação com perda de função nas proteínas Smad, negando assim toda a via antimitogénica.
Múltiplas mutações necessáriasEditar
Não é necessária apenas uma, mas múltiplas mutações mitogénicas para que o cancro prolifere. Geralmente, mutações múltiplas em diferentes subsistemas (um oncogene e um gene supressor do tumor) são as mais eficazes na causa do câncer. Por exemplo, uma mutação que hiperactiva o oncogene Ras e outra que inactiva o supressor tumoral pRb é muito mais tumorigénica do que qualquer uma das proteínas isoladamente. As células normais têm proteínas apoptóticas que responderão a uma sobreestimulação das vias de sinalização mitogênica, desencadeando a morte ou senescência das células. Isto geralmente previne o início do câncer de uma única mutação oncogênica. Nas células tumorais, geralmente há outra mutação que inibe as proteínas apoptóticas também, suprimindo a resposta ao estresse por hiperproliferação.