FARMACOLOGIA CLÍNICA

Estrogênios endógenos são largamente responsáveis pelo desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutivo feminino e das características secundárias assexuadas. Embora existam estrogênios circulantes em um dinamicequilíbrio de interconversões metabólicas, o estradiol é o principal estrógeno intracelular humano e é substancialmente mais potente que seusmetabolitos, estrônio e estriol, ao nível do receptor.

A fonte primária de estrogênio em mulheres adultas normalmente ciclistas é o folículo ovariano, que segrega 70 a 500 mcg de estradiol diariamente, dependendo da fase do ciclo menstrual. Após a menopausa, a maioria dos estrogênios endógenos é produzida pela conversão de androstenediona, secretada pelo córtex adrenal, em estrógeno pelos tecidos periféricos. Assim, o estrônio e a forma conjugada com o sulfato de estrônio são os estrogénios circulantes mais abundantes em mulheres na pós-menopausa.

Os estrogénios atuam através da ligação aos receptores nucleares, tecidos inestrogeno-responsivos. Até à data, foram identificados dois receptores de estrogénio. Estes variam em proporção de tecido para tecido.

Estrogênios circulantes modulam a secreção pituitária das gonadotropinas, hormônio luteinizante (LH), e hormônio estimulante do folículo (FSH) através de um mecanismo de feedback negativo. Os estrogênios atuam para reduzir os níveis elevados desses hormônios observados em mulheres na pós-menopausa.

Os compostos de estrogênio aumentam a diferenciação celular e se opõem de forma genérica às ações dos estrogênios diminuindo os níveis dos receptores de estrogênio, aumentando o metabolismo local dos estrogênios para metabólitos menos ativos, ou induzindo produtos gênicos que embotam as respostas celulares ao estrogênio. As progesteronas exercem seus efeitos nas células-alvo através da ligação a receptores específicos de progesterona que interagem com elementos de resposta da progesterona nos genes alvo. Os progesteronereceptores foram identificados no trato reprodutivo feminino, mama, hipotálamo e sistema nervoso central. As progesteronereceptores produzem alterações endometriais semelhantes às do hormônio progesterona natural.

Farmacocinética

Absorção

Estradiol é bem absorvido através do trato gastrointestinal. Após a administração oral de estradiol e acetato de noretindrona, o pico das concentrações plasmáticas de estradiol é atingido lentamente dentro de 5 a 8 horas. Quando administrado oralmente, o estradiol é extensivamente metabolizado (efeito de primeira passagem) para sulfato de estrona, com quantidades menores de outros estradióis conjugados e não conjugados. Após a administração oral, o acetato de noretindrona é rapidamente absorvido e transformado em noretindrona. É submetido ao metabolismo de primeira passagem no fígado e outros órgãos entéricos, e atinge um pico de concentração plasmática dentro de 0,5 a 1,5 horas após a administração de estradiol e comprimidos de norethindroneacetate. A biodisponibilidade oral do estradiol e do acetato de noretindronefol, quando comparado com uma solução oral combinada, é de 53% e 100%, respectivamente. A administração de estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg com alimentos não modificou a biodisponibilidade do estradiol, embora tenha havido aumentos na AUC0-72 de 19% e diminuições na Cmax de 36% para noretindrona.

Os parâmetros farmacocinéticos de estradiol (E2), estrone(E1) e norethindrone(NET) após a administração oral de 1 estradiol e acetato de norethindrone 1 mg/0,5 mg ou 2 estradiol e acetato de norethindrone 0,5mg/0,1 mg em comprimidos para mulheres saudáveis na pós-menopausa estão resumidos na Tabela 1.

TABELA 1: PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE 1 COMPRIMIDO DE ESTRADIOL E ACETATO DE NORETINDRONA 1 MG/0,5 MG OU 2 COMPRIMIDOS DE ESTRADIOL E ACETATO DE NORETINDRONA 0.5 MG/0.1 MG PARA MULHERES SAUDÁVEIS POSTMENOPAUSAS

	1 x Estradiol e Acetato de Noretindrona 1 mg/0.5 mg (n=24) Mean* (%CV)†	2 x Estradiol e Acetato de Noretindrona 0,5 mg/0.1 mg (n=24) Mean* (%CV)†
Estradiol‡ (E2)
AUC0-t (pg/mL*h)	766.5 (48)	697.3 (53)
Cmax (pg/mL)	26.8 (36)	26,5 (37)
tmax (h): mediana (intervalo)	6,0 (0,5-16,0)	6,5 (0,5-16.0)
t½(h)§	14.0¶(29)	14.5# (27)
Estrone‡ (E1)
AUC0-t (pg/mL*h)	4469.1 (48)	4506.4 (44)
Cmax (pg/mL)	195.5 (37)	199.5 (30)
tmax (h): mediana (intervalo)	6.02 (1.0-9.0)	6.0 (2.0-9.0)
t½ (h)§	10.7 (44)Þ	11.8 (25)Þ
Norethindrone (NET)
AUC0-t (pg/mL*h)	21043 (41)	8407 (43)
Cmax (pg/mL)	5249.5 (47)	2375.4 (41)
tmax (h) : mediana (intervalo)	0.7 (0.7-1.25)	0.8 (0.7-1.3)
t½ (h)	9.8 (32)β	11.4 (36)a
AUC = área sob a curva, 0 – última amostra quantificável,C = concentração máxima de plasma, t = tempo na concentração máxima de plasma, t ½= meia-vida * média geométrica †geometric % coeficiente de variação ‡baseline dados não ajustados §dados não ajustados ¶n=18 #n=16 Þn=13 βn=22 an=21

Doseamento contínuo com uma dose única…administração diária de estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0.5 mg, os níveis séricos de estradiol, estrona e noretindrona atingiram o estado estacionário em duas semanas com um acúmulo de 33 a 47% acima dos níveis após a administração de dose única. Os níveis circulantes não ajustados de E2, E1 e NET durante o tratamento com estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg em estado estacionário (dosagem no tempo 0) são fornecidos nas Figuras 1a e 1b.

Figure 1a: Níveis de Estradiol e Estrona em estado estacionário durante a dosagem contínua com Estradiol e acetato de noretindrona 1 mg /0,5 mg (n=24 )

Figure 1b : Níveis de Norethindrone em Dosagem Contínua em Estado Estacionário com Estradiol e Acetato de Noretindrone 1 mg /0.5 mg(n=24 )

Distribuição

A distribuição de estrogénios exógenos é semelhante à dos estrogénios endógenos. Os estrogênios são amplamente distribuídos no corpo e são geralmente encontrados em concentrações mais elevadas nos órgãos-alvo do hormônio sexual. O estradiol circula no sangue ligado à globulina de ligação sexual-hormônio (SHBG)(37%) e à albumina (61%), enquanto apenas aproximadamente 1 a 2% não está ligado.Norethindrone também se liga de forma similar à SHBG (36%) e à albumina(61%).

Metabolismo

Estradiol

Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogênios endógenos. Os estrogênios circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Estas transformações acontecem principalmente no fígado. O estradiol é convertido reversivelmente em estrone, e ambos podem ser convertidos em estriol, que é o principal metabolito urinário. Os estrogénios também são submetidos a recirculação gastro-hepática via conjugação de sulfato e glucuronido no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise no intestino seguida de reabsorção. Em mulheres na pós-menopausa, uma proporção significativa dos estrogênios circulantes existe como conjugados sulfatados, especialmente sulfato de estrônio, que serve como reservatório circulante para a formação de estrogênios mais ativos.

Acetato de noretindrona

Os mais importantes metabolitos dos areisômeros noretindrona da 5α- dihidro-noretindrona e tetrahidro-noretindrona, que são excretados principalmente na urina como conjugados sulfato ou glucuronida.

Excreção

Estradiol, estrone e estriol são excretados na urina com conjugados de glucuronida e sulfato. A meia-vida do estradiolfol de dose única de estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5mg é de 12 a 14 horas. A semi-vida terminal do norethindrone é de cerca de 8 a 11 horas.

Populações especiais

Não foram realizados estudos farmacocinéticos em populações especiais, incluindo pacientes com comprometimento renal ou hepático.

Interacções de drogados

A administração de estradiol com acetato de noretindrone não exerce influência aparente na farmacocinética do norethindrone.Da mesma forma, não foi encontrada interação relevante da noretindrona na farmacocinética do estradiol dentro da faixa de doses de NETA investigada em um estudo de dose única.

Estudos in vitro e in vivo mostraram que os estrogênios são metabolizados parcialmente pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4), portanto, indutores ou inibidores do CYP3A4 podem afetar o metabolismo do estrogênio. Os indutores do CYP3A4, como as preparações de St. John’s Wort (Hypericumperforatum), fenobarbital, carbamazepina e rifampicina podem reduzir as concentrações plasmáticas de estrogênios, possivelmente resultando em uma diminuição dos efeitos terapêuticos e/ou mudanças no perfil de sangramento uterino. Inibidores de CYP3A4 como eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir e suco de toranja podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênios e resultar em efeitos colaterais.

Estudos Clínicos

Efeitos nos Sintomas Vasomotores

Em um ensaio clínico aleatório de 12 semanas envolvendo 92subjectos, estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg foi comparado com 1 mgof estradiol e placebo. O número médio e a intensidade dos fluxos quentes foram significativamente reduzidos da linha de base para a semana 4 e 12 tanto no estradiol como no acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg e no grupo 1 mg de estradiol em comparação com o placebo (ver Figura 2).

Figure 2 : Número Médio Semanal de Fluxos Quentes Moderados e Graves num Estudo de 12 Semanas

Num estudo realizado na Europa, um total de 577 mulheres na pós-menopausa foram aleatoriamente atribuídas ao estradiol e ao acetato de noretindrona 0.5 mg/0,1 mg, 0,5 mg E2/0,25 mg NETA, ou placebo durante 24 semanas de tratamento. O número médio e a gravidade dos fluxos quentes foram significativamente reduzidos na semana 4 e na semana 12 no estradiol e noretindronacetato 0,5 mg/0,1 mg (ver Figura 3) e 0,5 mg E2/0,25 mg NETA em comparação com os grupos placebo.

Figure 3: Número médio de fluxos moderados a severos para as semanas 0 a 12

Efeitos sobre o endométrio

Estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0.5 mg reduziram a incidência de hiperplasia endometrial induzida por estrogênio em 1 ano em ensaio clínico arandomizado e controlado. Este estudo inscreveu 1.176 indivíduos que foram randomizados para um dos 4 braços: 1 mg de estradiol sem oposição (n=296), 1 mg de E2 + 0,1 mg de NETA (n=294), 1 mg de E2+ 0,25 mg de NETA (n=291) e estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg (n=295). Ao final do estudo, os resultados da biópsia endometrial estavam disponíveis para 988 indivíduos. Os resultados do braço com 1 mg de estradiolunoposição comparado ao estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg foram apresentados na Tabela 2.

TABELA 2 : INCIDÊNCIA DE HIPERPLASIA ENDOMETRIAL COM ESTRADIOL E ESTRADIOL E ACETATO DE NORETINDRONO 1 MG/0.5 MG EM A12- ESTUDO MÊS

	1 mg E2 (n=296	Estradiol e acetato de noretindrona 1 mg E2/0.50 mg NETA (n=295)	1 mg E2/0.25 mg NETA (n=291)	1 mg E2/0.1 mg NETA (n=294)
Não. de sujeitos com avaliação histológica no final do estudo	247	241	251	249
Nº (%) de sujeitos com hiperplasia endometrial no final do estudo	36 (14,6%)	1 (0.4%)	1 (0,4%)	2 (0,8%)

Efeitos na hemorragia ou mancha uterina

Durante os meses iniciais de terapia, a mancha hemorrágica irregular ocorreu com estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mgt de tratamento. No entanto, o sangramento tendeu a diminuir com o tempo, e após 12 meses de tratamento com estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg, cerca de 86% das mulheres foram amenorreicas (ver Figura 4).

Figure 4 : Pacientes tratados com estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mgt.5 mg com Amenorreia Cumulativa ao longo do TempoPercentagem de Mulheres sem Hemorragia ou Manchas em qualquer Ciclo Através do Ciclo 13 Intenção de Tratar População, LOCF

Nota: É mostrada a percentagem de pacientes que foram amenorreicos em um dado ciclo e através do ciclo 13. Se faltassem os dados, o valor de alteração do último dia relatado era transportado (LOCF).

No ensaio clínico com estradiol e acetato de noretindrona 0,5 mg/0,1 mg, 88% das mulheres foram amenorreicas após 6 meses de tratamento (Ver Figura 5).

Figure 5 : Pacientes tratados com estradiol e acetato de noretindrona 0.5 mg /0,1 mg com Amenorréia Cumulativa sobre o TempoPercentagem de Mulheres sem Sangramento ou Mancha em qualquer Ciclo Através do Ciclo 6, Intenção de Tratar População, LOCF

Efeitos na Densidade Mineral Óssea

Os resultados de dois ensaios clínicos randomizados, multicêntricos, com suplemento de cálcio (500 a 1000 mg/dia), placebocontrolados, de 2 anos mostraram que o estradiol e o acetato de noretindrona 1 mg/0.Enquanto o estradiol e o acetato de noretindrona 0,5 mg/0,1 mg não foi estudado diretamente nesses estudos, o estudo americano mostrou que a adição de NETA ao estradiol melhora o efeito sobre a DMO, portanto as mudanças esperadas do tratamento com estradiol e acetato de noretindrona 0,5 mg/0.1 mg deve ser pelo menos tão grande quanto o observado com estradiol 0,5 mg. Um total de 462 mulheres na pós-menopausa com o útero intacto e valores basais de BMD para a coluna lombar dentro de 2 desvios padrão da média em mulheres jovens saudáveis foram inscritas. Em um estudo norte-americano, 327 mulheres na pós-menopausa (tempo médio de 2,5 a 3,1 anos na menopausa) com média de 53 anos foram randomizadas para 7 grupos (0,25, 0,5 mg e 1 mg de estradiol sozinho, 1 mg de estradiol com 0,25 mg de acetato de noretindrona, 1 mgestradiol com 0,5 mg de acetato de noretindrona e 2 mg de estradiol com 1 acetato de mgnoretindrona e placebo). Em um estudo europeu (estudo UE), 135 mulheres na pós-menopausa (tempo médio da menopausa de 8,4 a 9,3 anos) com média de 58 anos foram randomizadas para 1 mg de estradiol com 0,25 mg de acetato de noretindrona, 1 mg de estradiol com 0,5 mg de acetato de noretindrona, e placebo.Aproximadamente 58% e 67% dos sujeitos randomizados nos dois ensaios clínicos, respectivamente, completaram os dois estudos clínicos. A BMD foi medida usando a absorptiometria de raios X de energiadual (DEXA).

Um resumo dos resultados comparando estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg e estradiol 0,5 mg para placebo dos ensaios de prevenção dupla é mostrado na Tabela 3.

TABELA 3: VARIAÇÃO PERCENTUAL (MÉDIA ± SD) DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA (BMD) PARA ESTRADIOL E ACETATO DE NORETINDRONA 1 MG/0,5 MG E 0.5 MG E2(Intenção de Tratar Análise é , Última Observação Transportada)

	Julgamento dos EUA			Julgamento da UE
	Placebo (n=37)	0.5 mg E2* (n=31)	Estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0.5 mg (n=37)	Placebo (n=40)	Estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0.5 mg (n=38)
Lombar	-2.1 ± 2.9	2.3 ± 2.8 †	3.8 ± 3.0†	-0.9 ± 4.0	5.4 ± 4.8†
Gola femoral	-2.3 ± 3.4	0.3 ± 2.9 ‡	1.8 ± 4.1†		-1.0 ± 4,6	0,7 ± 6,1
Trocanter femoral	-2,0 ± 4,3	1,7 ± 4,1 §	3,7 ± 4.3†	0,8 ± 6,9	6,3 ± 7,6 t
US = Estados Unidos, EU = Europeu * Enquanto estradiol e acetato de noretindrona 0.5 mg/0,1 mg não foi estudado diretamente nestes ensaios, o ensaio americano mostrou que a adição de NETA ao estradiol melhora o efeito sobre o BMD, portanto as mudanças de BMD esperadas do tratamento com estradiol e acetato de noretindrona 0.5 mg/0,1 mg deve ser pelo menos tão grande quanto observado com estradiol 0,5 mg. †Significantly (p < 0,001) diferente de placebo ‡Significantly (p < 0,007) diferente de placebo §Significativamente (p < 0.002) diferente de placebo

A diferença geral na variação percentual média de BMDat na coluna lombar no estudo americano (1000 mg/dia de cálcio) entre estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg e placebo foi de 5,9% e entre estradiol0,5 mg e placebo foi de 4,4%. No estudo europeu (500 mg/dia de cálcio), a diferença percentual média de variação da BMD na coluna lombar foi de 6,3%. Estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg e estradiol 0,5 mg também aumentaram a DMO no colo do fêmur e no trocanter femoral em relação ao placebo. O aumento da DMO na coluna lombar nos ensaios clínicos norte-americanos e europeus para estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg e estradiol 0,5 mg é apresentado na Figura 6.

Figure 6 : Alteração percentual na densidade mineral óssea (BMD) ± SEM da coluna lombar (L1-L4 ) para Estradiol e NorethindroneAcetato 1 mg /0,5 mg e Estradiol 0.5 mg (Intenção de Tratamento Analítico é com LastObservation Carried Forward)

†While estradiol e acetato de noretindrona 0,5 mg/0,1 mg não foi estudado diretamente nestes ensaios, o ensaio americano mostrou que a adição de NETA ao estradiol aumenta o efeito sobre o BMD, portanto as trocas de BMD previstas para o tratamento com estradiol e acetato de noretindrona 0.5 mg/0,1 mg deve bater pelo menos tão grande quanto observado com estradiol 0,5 mg.

Efeito sobre o turnover ósseo

Estradiol e acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg de redução do turnover ósseo e marcadores de urina com uma marcada diminuição dos marcadores de reabsorção óssea (por exemplo, ligações cruzadas de piridinolina urinária tipo 1, telopeptídeo colágeno, piridinolina, deoxipiridinolina) e, em menor grau, nos marcadores de formação óssea (por exemplo, osteocalcina sérica, fosfatase alcalina óssea específica, propetide C-terminal de colágeno tipo 1). A supressão dos marcadores de turnover ósseo foi evidente por 3 meses e persistiu durante os 24 meses de tratamento.

O tratamento com estradiol 0,5 mg diminuiu os marcadores bioquímicos de reabsorção óssea (piridinolina urinária, deoxipiridinolina urinária)e formação óssea (fosfatase alcalina óssea específica) em comparação com placebo.Essas diminuições ocorreram por 6 meses de tratamento, após os quais os níveis foram mantidos ao longo dos 24 meses.

Estudos de Iniciativa de Saúde da Mulher

O WHI inscreveu um total de 27.000 mulheres predominantemente saudáveis na menopausa em dois subestudos para avaliar os riscos e benefícios do uso de estrogênios conjugados por via oral (CE 0.625 mg por dia) isoladamente ou o uso de estrogênios conjugados por via oral (CE 0,625 mg) mais acetato de medroxiprogesterona (MPA 2,5 mg por dia) em comparação com placebo na prevenção de certas doenças crônicas. O desfecho primário foi a incidência de coronariopatia (CHD) (infarto do miocárdio não fatal (IM), IM silencioso e morte por CHD), câncer de mama invasivo como o desfecho adverso primário estudado. Um “índice global” incluiu a ocorrência mais precoce de CHD, câncer de mama invasivo, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar (EP), câncer endometrial, câncer colorretal, fratura de quadril ou morte devido a outra causa. O estudo não avaliou os efeitos da EC ouCE/MPA sobre os sintomas da menopausa.

O subestudo estrogênio + progestógeno foi interrompido precocemente.De acordo com a regra de interrupção predefinida, após um acompanhamento médio de 5,2 anos de tratamento, o risco aumentado de câncer de mama e eventos cardiovasculares excedeu os benefícios especificados incluídos no “índice global”. O risco de excesso absoluto de eventos incluídos no “índice global” foi de 19 por 10.000 mulheres-anos (RR 1,15, 95% nCI 1,03-1,28).

Para aqueles resultados incluídos no “índice global” do WHI, que atingiram significância estatística após 5 anos.6 anos de seguimento, os riscos absolutos de tratamento por 10.000 mulheres-anos no grupo tratado com CE/MPA foram mais seis eventos CHD, mais sete acidentes vasculares cerebrais, mais dez EM e oito cânceres de mama mais invasivos, enquanto as reduções absolutas de risco por 10.000 mulheres-anos foram ainda menos cânceres colorretais e menos cinco fraturas de quadril. (Veja BOXEDWARNINGS, WARNINGS, and PRECAUTIONS.)

Resultados do subestudo estrogênio mais protético, que incluiu 16.608 mulheres (idade média de 63 anos, variando de 50 a 79; 83,9% White,6.8% Negro, 5,4% Hispânico, 3,9% Outro) são apresentados na Tabela 4 abaixo:

TÁBULO 4 : RISCO RELATIVO E ABSOLUTO VIDO NO SUB-ESTRÓGENO-PLUS-PROGESTINO DE QUEM EM MÉDIAS DE 5.6 ANOS*

Evento	Risco Relativo CE/MPA vs. Placebo (95% nCI†)	CE/MPA n = 8.506	Placebo n = 8.102
		Risco absoluto por cada 10.000 anos de mulheres
Eventos de DCH	1.24 (1,00-1,54)	39	33
MI não-fatal	1,28 (1,00-1.63)	31	25
Morte por acidente vascular cerebral	1,10 (0,70-1,75)	8	8
Todos os traços	1.31 (1.02-1.68)	31	24
Curso isquêmico	1.44 (1.09-1.90)	26	18
Trombose venosa profunda	1.95 (1.43-2.67)	26	13
Embolia pulmonar	2,13 (1,45-3,11)	18	8
Samo invasivo cancer‡	1.24 (1.01-1.54)	41	33
Câncer colorretal invasivo	0.56 (0,38-0,81)	9	16
Câncer endometrial	0,81 (0,48-1.36)	6	7
Câncer cervical	1,44 (0,47-4,42)	2	1
Fractura do tubo conector	0,67 (0,47-0.96)	11	16
Fracturas vertebrais	0,65 (0,46-0,92)	11	17
Fracturas do braço/braço inferior	0.71 (0,59-0,85)	44	62
Total fracturas	0,76 (0,69-0.83)	152	199
*Resultados são baseados em dados adjudicados centralmente. Os dados de mortalidade não fizeram parte dos dados adjudicados; no entanto, os dados aos 5,2 anos de seguimento não mostraram diferença entre os grupos em termos de mortalidade por todas as causas(RR 0,98, 95% nCI 0,82-1,18). †Nominal intervalos de confiança não ajustados para múltiplos olhares e múltiplas comparações. ‡Includes câncer de mama metastático e não metastático, com exceção do câncer de mama in situ.

O subestudo de estrogênio isolado também foi interrompido precocemente porque foi observado um risco aumentado de acidente vascular cerebral, e foi considerado que não seriam obtidas mais informações sobre os riscos e benefícios do estrogênio isoladamente em desfechos primários pré-determinados. Os resultados do subestudo de estrogênio isolado, que incluiu 10.739 mulheres (idade média de 63 anos, variando de 50 a 79 anos; 75,3% Brancas, 15,1% Negras, 6,1% Hispânicas, 3,6% Outras), após uma média de 6,8 anos, são apresentados na Tabela 5 abaixo.

TÁBULO 5 : RISCO RELATIVO E ABSOLUTO VIDO NO SUB-STUDO DE RISCO ESTROGENO-ALONO DE QUE*

Evento	Risco Relativo CE vs.Placebo (95% nCI* )	CE n = 5.310	Placebo n = 5.429
		Absoluto Risco por 10.000 Mulheres-anos
CHD events† Não-fatal MI† CHD death†	0.95 (0.79-1.16)	53	56
	0.91 (0.731.14)	40	43
	1.01 (0.711.43)	16	16
Stroke‡	1.39 (1.101.77)	44	32
Deep vein thrombosis†,§	1.47 (1.062.06)	23	15
Pulmonar embolism‡	1,37 (0,90-2.07)	14	10
Mama invasiva cancer‡	0,80 (0,621.04)	28	34
Colorectal cancer‡	1,08 (0,751,55)	17	16
Hip fracture‡	0,61 (0,410.91)	11	17
Vertebral fractures‡,§	0,62 (0.420.93)	11	17
Total fractures‡,§	0.70 (0.630.79)	139	195
Morte devido a outros causes‡,¶	1.08 (0.881.32)	53	50
Overall mortality‡,§	1.04 (0.881.22)	81	78
Global Index‡,#	1.01 (0.911.12)	192	190
*Intervalos de confiança nominais não ajustados para múltiplas perspectivas e comparações. †Results são baseados em dados adjudicados centralmente para um seguimento médio de 7,1 anos. ‡Results são baseados em um seguimento médio de 6,8 anos. §Não incluído no Índice Global. ¶Todas as mortes, exceto por câncer de mama ou colorretal, DCC definida/probável, EP ou doença cerebrovascular. #Um subconjunto dos eventos foi combinado em um “índice global”, definido como a ocorrência mais precoce de eventos de DCC, câncer de mama invasivo, acidente vascular cerebral, pulmonaryembolism, câncer colorretal, fratura de quadril ou morte devido a outras causas.

Para os resultados incluídos no “índice global” do WHI que atingiram significância estatística, o risco absoluto de excesso de risco por 10.000 mulheres-ano no grupo tratado com estrogênio – somente 12 acidentes vasculares cerebrais, enquanto a redução do risco absoluto por 10.000 mulheres-ano foi de seis menores fraturas de quadril. Não houve diferença entre os grupos em termos de mortalidade por todas as causas. (Ver BOXED WARNINGS,WARNINGS, and PRECAUTIONS.)

Resultados finais adjudicados para eventos CHD do subestudo de estrogênio isolado, após um acompanhamento médio de 7,1 anos, não houve diferença total para eventos CHD primários (IM não fatal, IM silenciosa e morte por CHD) em mulheres que receberam EC sozinhas em comparação com placebo (ver Tabela 5).

Estudo de Memória da Iniciativa de Saúde da Mulher

Estrogênio mais progestógeno do estudo de Memória da Iniciativa de Saúde da Mulher (WHIMS) subestudo de WHI matriculou 4.532 mulheres predominantemente na menopausa com 65 anos de idade ou mais (47%, 65 a 69 anos, 35%, 70 a 74 anos, 18%, 75 anos de idade ou mais) para avaliar os efeitos da EC 0.625 mg mais MPA 2,5 mg diários na incidência de demência provável (desfecho primário) em comparação com placebo.

Após um seguimento médio de quatro anos, 40 mulheres do grupo estrogênio-mais-progestão (45 por 10.000 mulheres-anos) e 21 do grupo placebo (22 por 10.000 mulheres-anos) foram diagnosticadas com demência provável. O risco de demência provável no grupo de terapia hormonal foi de 2,05 (95% CI,1,21-3,48) em comparação com o placebo. Não se sabe se estes achados se aplicam a mulheres jovens na pós-menopausa. (Ver BOXED WARNINGS Cardiovascular And Other Risks, WARNINGS, Dementia, and PRECAUTIONS, Geriatricuse.)

The estrogen-alone WHIMS, um subestudo do estudo WHI, matriculou 2.947 mulheres predominantemente saudáveis na pós-menopausa com 65 anos e mais (45%, 65 a 69 anos, 36%, 70 a 74 anos, 19%, 75 anos e mais) para avaliar os efeitos dos estrogênios conjugados (CE 0.625 mg) sobre a incidência de demência provável (desfecho primário) em comparação com placebo.

Após um seguimento médio de 5,2 anos, 28 mulheres do grupo estrogênio isolado (37 por 10.000 mulheres-ano) e 19 do grupo placebo(25 por 10.000 mulheres-ano) foram diagnosticadas com demência provável. O risco relativo de demência provável no grupo estrogênio-sozinho foi de 1,49 (IC 95% 0,83- 2,66)comparado ao placebo.

Quando os dados das duas populações foram agrupados como planejado no protocolo WHIMS, o risco relativo geral relatado para demências prováveis foi de 1,76 (IC 95% 1,19-2,60). As diferenças entre os grupos tornaram-se aparentes no primeiro ano de tratamento. Não se sabe se estas descobertas se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa. (Ver AVISO CAIXA, AVISO, Demência e PRECAUÇÕES, Uso geriátrico.)