A carreira de gravadora de Jackson começou, segundo consta, num concurso de talentos de 1964 na discoteca Harlem Smalls Paradise, que ela ganhou. Embora ela tenha gravado pela primeira vez para a MGM Records em 1970, ela logo saiu e começou uma longa associação com a Spring Records de Nova York. Trabalhando com o produtor interno da gravadora, Raeford Gerald, seu primeiro single a ser gravado foi o enganosamente intitulado “A Child of God (It’s Hard to Believe)”, de 1971, que alcançou o número 22 nas paradas R&B. Em 1972, Jackson teve seu primeiro single R&B Top Ten com o seguinte, “Ask Me What You Want”, que também alcançou o pop Top 30, depois “My Man, A Sweet Man” alcançou o número 7 R&B e 50 no UK Singles Chart; todas as três canções foram co-escritas por Jackson. “My Man, A Sweet Man” consiste da alma do norte como é a sua gravação de 1976 “A House for Sale”. No ano seguinte trouxe o seu terceiro sucesso US R&B top ten, “It Hurts So Good”, que fez o No. 3 no R&B charts e o No. 24 no US Billboard Hot 100 pop chart. O single foi apresentado no álbum de mesmo nome e no filme blaxploitation Cleopatra Jones.
Em 1974, ela lançou o álbum Caught Up, que introduziu o seu estilo inovador de palavras faladas com raiva. O lançamento em destaque foi sua versão do milionésimo vendedor de Luther Ingram, “(If Loving You Is Wrong) I Don’t Want to Be Right”, pelo qual ela recebeu duas indicações ao Grammy. Até então, ela havia trocado de produtor para trabalhar apenas com Brad Shapiro, que estava envolvido com “It Hurts So Good” e “Love Doctor”. Trabalhando no Muscle Shoals Studio no Alabama com a renomada Muscle Shoals Rhythm Section, ela continuou a gravar a maior parte de seu material para a primavera lá, incluindo o álbum subseqüente, Still Caught Up. Nos dez anos seguintes, Jackson teve uma série de álbuns de sucesso e inúmeras entradas de R&B nas tabelas, sendo a maior delas a sua versão de 1977 do hit country de Merle Haggard “If You’re Not Back in Love By Monday”. Esse single foi seguido por muitos mais, incluindo sua versão da música Boney M., o single da discoteca “Never Change Lovers in the Middle of The Night”. Este single atingiu o pico no No. 33 na tabela de Black Singles em 1979.
Jackson gravou um álbum em 1979 com Isaac Hayes chamado “Royal Rappin’s” e no mesmo ano ela lançou um álbum duplo, “Live And Uncensored”, gravado em concerto no Los Angeles venue, The Roxy e “Live and Outrageous” no Mr. V’s Figure8 de Atlanta. Jackson também formou e produziu o grupo Facts of Life. Eles tiveram um grande sucesso em 1976 com “Sometimes” (#3 R&B, No. 31 Pop). Jackson se viu sem selo quando a primavera fechou em 1984, mas em 1986, ela assinou com a Jive Records em um acordo que produziu quatro álbuns e resultou em mais R&B Top Ten hits com “Hot! Wild! Irrestrito! Crazy Love” e “Love Is a Dangerous Game”. Ela apareceu numa faixa do Elton John em 1985, “Act Of War”, que foi um sucesso do Top 40 no Reino Unido, mas falhou na chart nos EUA. Em 1991, ela escreveu, produziu e estrelou a peça de sucesso da turnê Young Man, Older Woman, baseada em seu álbum com o mesmo título de Jive. Em 24 de novembro de 1994, Jackson apareceu no episódio de Thanksgiving Feast or Famine of Martin como Florine. Em 2000, sua voz apareceu em “Am I Wrong” de Etienne de Crécy, sampleada de sua performance em “(If Loving You Is Wrong) I Don’t Want to Be Right”.
Jackson tem aparecido frequentemente nas listas “piores de sempre” para as capas de seu álbum. E.S.P. (Extra Sexual Persuasion) apresenta Jackson espreitando em uma bola de cristal que acentua seu decote; Back to the S**t! retrata Jackson sentado em um banheiro onde está implícito que ela está defecando.
Jackson agora dirige sua própria gravadora, Weird Wreckuds. Depois de um longo hiato na gravação, ela lançou seu álbum de 2001, Not For Church Folk, que marcou um retorno ao seu estilo com um som Urban contemporâneo. O álbum apresenta os singles “Butt-A-Cize” e “Leave Me Alone”. O álbum conta ainda com a colaboração do rapper Da Brat na música “In My Life”. Jackson teve o seu próprio programa de rádio em Dallas, Texas, durante 13 anos. Em transmissão via remota a partir de sua casa em Atlanta, Geórgia, Jackson trabalhou no drive-time da tarde das 15 às 18 horas no KKDA 730 AM, até 6 de janeiro de 2012.
Em 2006, cinco dos álbuns mais vendidos de Jackson – Millie Jackson (1972), It Hurts So Good (1973), Caught Up (1974), Still Caught Up (1975) e Feelin’ Bitchy (1977) – foram remasterizados digitalmente e lançados em CD com faixas bônus. Todos os álbuns da era Spring Records de Jackson estão disponíveis na Ace Records no Reino Unido. An Imitation of Love foi reeditado em CD em 2013 pela gravadora Funkytowngrooves em uma edição remasterizada e ampliada. Outros álbuns lançados nas gravadoras Jive e Ichiban continuam fora de catálogo, embora algumas dessas músicas apareçam em CDs de compilação. Em 6 de fevereiro de 2012, o documentário Unsung – The Story of Mildred ‘Millie’ Jackson foi ao ar na rede TV One. Jackson se apresentou no histórico Howard Theatre de Washington, D.C. em 3 de agosto de 2012, e no B.B. King’s Blues Club, em Nova York, em 4 de agosto de 2012. Em 6 de junho de 2015 Jackson foi admitido no Ritmo Oficial & Blues Music Hall of Fame em Clarksdale, Mississippi.