Deficient DNA mismatch repair (MMR) resulta em um forte fenótipo mutante conhecido como instabilidade do microsatélite (MSI), que é uma marca registrada dos cancros associados à síndrome de Lynch. O MSI é caracterizado por alterações de comprimento dentro de sequências repetidas simples que são chamadas de microssatélites. A síndrome de Lynch é causada principalmente por mutações nos genes MMR, principalmente MLH1 e MSH2, e menos frequentemente no MSH6, e raramente no PMS2, e grandes rearranjos genómicos representam 5-20 % de todas as mutações. As metilações hemiálicas da linha germinal do MLH1 ou MSH2 são chamadas de epimutações e foram identificadas como causadoras da síndrome de Lynch. Além disso, as supressões da linha germinativa 3′ do gene EPCAM estão envolvidas na metilação do MSH2. O MSI também é observado em cerca de 15% dos casos de câncer colorretal esporádico (CRC), câncer gástrico (GC) e câncer endometrial (CE), e em frequências mais baixas em outros tipos de câncer, muitas vezes em associação com a hipermetrotilação do gene MLH1. A trimetilação do histone H3 no Lys36 (H3K36 me3) é uma marca epigenética do histone que foi necessária para o DNA MMR in vivo. Assim, mutações no H3K36 trimethyltransferase SETD2 têm sido relatadas como uma causa potencial de MSI. Diferenças genéticas, epigenéticas e transcriptômicas foram identificadas entre cancros com e sem MSI. Caracterizações moleculares abrangentes recentes de CRC, EC e GC pelo Atlas do Genoma do Câncer indicam que os cânceres MSI+ são entidades biológicas distintas. A mutação BRAF V600E está especificamente associada com MSI+ CRCs esporádicos com MLH1 metilado, mas não está associada com CRCs relacionados à síndrome de Lynch. As evidências acumuladas indicam um papel das interações entre MSI e microRNA (miRNA) na patogênese do câncer MSI-positivo (MSI+). Como outro novo mecanismo subjacente ao MSI, a superexpressão do miR-155 ou miR-21 mostrou que desregulamenta a expressão dos genes do MMR. Os alvos genéticos das mutações frameshift causadas pela MSI estão envolvidos em várias funções celulares, incluindo reparação do ADN (MSH3 e MSH6), sinalização celular (TGFBR2 e ACVR2A), apoptose (BAX), regulação epigenética (HDAC2 e ARID1A), e processamento do miRNA (TARBP2 e XPO5), e um subconjunto de CRCs de MSI+ mostra o fenótipo de maquinaria do miRNA mutado. Além disso, repetições de microsatélites nos genes do miRNA, como o hsa-miR-1273c, podem ser novos alvos de MSI para CRC, e mutações em regiões reguladoras não codificadas de MRE11, BAX (BaxΔ2), e HSP110 (HSP110ΔE9) podem afetar a eficiência da quimioterapia. Assim, as análises de LMC e suas alterações moleculares relacionadas em cânceres são cada vez mais relevantes em cenários clínicos, e a LMC é um marcador de triagem útil para identificar pacientes com síndrome de Lynch e um fator prognóstico para intervenções quimioterápicas. Nesta revisão, resumimos os recentes avanços na patogênese da LIS e focamos em análises de genoma que indicam o uso potencial da LIS e alterações relacionadas como biomarcadores e novos alvos terapêuticos.