FilmEdit
Embora Peña tenha sido um regular em produções independentes desde 1994, as suas actuações revolucionárias vieram em dois filmes premiados com o Óscar Paul Haggis, Million Dollar Baby (2004) e Crash (2004). O primeiro foi realizado por Clint Eastwood, e o segundo por Haggis. Embora ambos os filmes sejam aclamados pela crítica, Peña recebeu atenção pelo seu desempenho particularmente emocional em Crash. No ano seguinte, ele apareceu na série premiada com o Globo de Ouro, The Shield. Em 2006, estrelou no filme de Oliver Stone, baseado nos ataques de 11 de setembro de 2001, World Trade Center. Ele também teve um pequeno papel no filme de Alejandro González Iñárritu, Babel. Isto lhe dá a rara distinção de ter aparecido em três filmes consecutivos com a atribuição de um Oscar.
Em 2006, Peña estrelou no filme Walkout da HBO como Sal Castro, um professor mexicano-americano do ensino médio que inspira um grupo de alunos do ensino médio de L.A. Oriental a lutar pelos direitos de Chicano.
Ele estrelou ao lado de Mark Wahlberg em Shooter (2007) como o agente novato do FBI Nick Memphis. Em 2009, ele atuou como segurança do shopping ao lado de Seth Rogen em Jody Hill’s Observe and Report.
Em 2012, ele co-estrelou com Jake Gyllenhaal como policial de Los Angeles, em End of Watch. No mesmo ano, ele começou a filmar César Chávez, um biopata sobre a vida do líder trabalhista americano César Chávez, que fundou a United Farm Workers. Peña estrela como Chávez. Ele apareceu ao lado de Brad Pitt, Shia LaBeouf, Logan Lerman e Jon Bernthal no filme de ação Fury (2014), da Segunda Guerra Mundial, e retratou Luis em Ant-Man (2015).
Em 2015, Peña foi um dos atores principais do conjunto, por seu papel a bordo da nave espacial Ares-III a Marte, no premiado filme científico Ridley Scott The Martian.Peña estrelou em 12 Strong ao lado de Chris Hemsworth. Ele também estrelou no remake de 2018 de A Wrinkle in Time, onde desempenhou o principal antagonista, The IT, em sua forma humana (conhecido como “Vermelho”). Em 2020, Peña deu uma volta como o misterioso e enigmático Sr. Roarke na pré-qualificação da Ilha da Fantasia (Film)
TelevisionEdit
Em dezembro de 2017, foi relatado que Peña tinha se juntado ao elenco do Narcos para a sua próxima quarta temporada. Mais tarde foi revelado que a quarta temporada seria uma nova série, Narcos: México, com Peña estrelando como agente da DEA Kiki Camarena.
Voice actingEdit
Peña expressou o personagem Ricky na comédia animada de FX Chozen. Em Turbo, ele deu voz ao Tito, e em My Little Pony: The Movie, ele deu voz ao Grubber. Ele também deu voz para a personagem Marguerite (no episódio ‘Hot Water’) para a popular série de animação American Dad.
MusicEdit
Em 2005, Peña formou a banda de rock de Los Angeles Nico Vega, com o nome de sua mãe, Nicolasa. Ele deixou a banda em 2007 para se concentrar em sua carreira de ator, mas co-escreveu a faixa “Beast”, que chegou ao nº 26 na Billboard Hot Rock Songs Chart.