FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Micafungina é um membro da classe de agentes antifúngicos daechinocandina.

Farmacocinética

Adultos

A farmacocinética da micafungina foi determinada em indivíduos saudáveis, receptores de transplante de células estaminais hematopoiéticas, e pacientes com candidíase esofágica até uma dose máxima diária de 8 mg/kg de peso corporal.

A relação da área sob a curva concentração-tempo (AUC) com a dose de micafungina foi linear na faixa de dailidose de 50 mg a 150 mg e 3 mg/kg a 8 mg/kg de peso corporal.

Parâmetros farmacocinéticos de estado estacionário em populações de pacientes relevantes após administração diária repetida são apresentados na Tabela 7.

Quadro 7: Parâmetros farmacocinéticos de Micafungin em pacientes adultos

Pacientes pediátricos com 4 meses de idade ou mais

Farmacocinética de Micafungin em229 pacientes pediátricos com 4 meses a 16 anos de idade foram caracterizados pela farmacocinética populacional. A exposição à micafungina foi proporcional à dose e à faixa etária estudada.

Quadro 8: Resumo (Média +/Desvio Padrão) da farmacocinética da Micafungina em Pacientes Pediátricos com 4 meses de idade ou mais (Steady-State)

Populações Especiais

Pacientes Adultos com Deficiência Renal

Micamina não requer ajuste de dose em pacientes com deficiência renal. Uma única infusão de 100 mg de micamina foi administrada a 9 indivíduos adultos com insuficiência renal grave (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min) e a 9 indivíduos com função renal normal (clearance de creatinina superior a 80 ml/min) com idade, sexo e peso correspondentes. A concentração máxima (Cmax) e a AUC não foram significativamente alteradas pelo comprometimento renal grave.

Desde que a micafungina é altamente ligada à proteína, não é dialisável. A dosagem suplementar não deve ser necessária após hemodiálise.

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Adultos com deficiência hepática

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• Foram administradas 1 hora de infusão única de 100 mg de micamina a 8 indivíduos adultos com deficiência hepática moderada (Child-Pugh score 7-9) e a 8 indivíduos com função hepática normal, de acordo com a idade, sexo e peso. Os valores de Cmax e AUC da micafungina foram inferiores em aproximadamente 22% em indivíduos com comprometimento hepático moderado em comparação com indivíduos normais. Esta diferença na exposição à micafungina não requer ajuste da dose de micamina em pacientes com comprometimento hepático moderado.
• Uma infusão única de 100 mg de micamina foi administrada a 8 indivíduos adultos com comprometimento hepático grave (Child-Pugh score 10-12) e a 8 indivíduos de idade, sexo, etnia e peso compatíveis com a função hepática normal. Os valores médios de Cmax e AUC da micafungina foram inferiores em aproximadamente 30% em indivíduos com comprometimento hepático grave em comparação com indivíduos normais. Os valores médios de Cmax e AUC do metabolito M-5 foram aproximadamente 2,3 vezes maiores em indivíduos com comprometimento hepático grave em comparação com indivíduos normais; entretanto, essa exposição (pai e metabólito) foi comparável à de pacientes com infecção sistêmica por Candida. Portanto, nenhum ajuste da dose de micamina é necessário em pacientes com grave comprometimento hepático.

Distribuição

O volume médio ± desvio padrão de distribuição da micafungina na fase terminal foi de 0,39 ± 0.11 L/kg de peso corporal quando determinado em pacientes adultos com candidíase esofágica na faixa de dose de 50 mg a 150 mg.

Micafungina é altamente (maior que 99%) ligada à proteína in vitro, independente das concentrações plasmáticas sobre a mesma de 10 a 100 mcg/mL. A proteína de ligação primária é a albumina; no entanto, a micafungina, em concentrações relevantes do ponto de vista terapêutico, não compete com a bilirrubina, que se liga à albumina. A micafungina também se liga em menor extensão à α1-acid-glycoprotein.

Metabolismo

Micafungina é metabolizada à M-1 (forma de catecol) pela arilsulfatase, com metabolismo adicional à M-2 (metoxi-forma) pela catecol-O-metiltransferase. A M-5 é formada por hidroxilação na cadeia lateral (ω-1 posição) de micafungincatalisado por isozimas de citocromo P450 (CYP). Embora a micafungina seja asubstrato e um fraco inibidor do CYP3A invitro, a hidroxilação pelo CYP3A não é uma via importante para o metabolismo da micafungina invivo. A micafungina não é um substrato de P-glycoprotein nem inibidor in vitro.

Excreção

A excreção da radioactividade após uma dose única de 14C-micafungina de sódio para injecção (25 mg) foi avaliada em voluntários saudáveis. Aos 28 dias após a administração, a recuperação urinária e fecal média da radioatividade total foi de 82,5% (76,4% a 87,9%) da dose administrada. A excreção fecal é a principal via de eliminação (a radioatividade total aos 28 dias foi de 71% da dose administrada).

Microbiologia

Mecanismo de Ação

Micafungina inibe a síntese de 1, 3-beta-D-glucan, um componente essencial das paredes celulares fúngicas, que não está presente nas células de mamíferos.

Resistência a drogas

Existiram relatos de falhas clínicas em pacientes que receberam micamina terapêutica devido ao desenvolvimento de resistência a drogas. Alguns destes relatos identificaram mutações específicas no componente proteico da proteína FKS da enzima glucan-sintase que estão associadas com MICs mais altas e infecção por quebra.

Atividade In Vitro e In Infecções Clínicas

Micafungina mostrou-se ativa contra mostisolados das seguintes espécies de Candida, tanto in vitro como infecções inclinatórias:

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Candida albicans
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

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Métodos de teste de susceptibilidade

Os padrões interpretativos para micafungina contra Candidas-espécie são aplicáveis apenas a testes realizados usando o método de referência de diluição de microbentos M27 do Clinical Laboratory andStandards Institute (CLSI).Concentração inibitória mínima da forma A3 (MIC; baseado no endpoint de inibição parcial)e o método de referência de difusão em disco CLSI M44-A2; tanto o MIC como o diâmetro da zona são lidos às 24 horas.

Técnica de Microdiluição de Caldo

Métodos quantitativos são usados para determinar antifúngicosMICs. Estes MICs fornecem estimativas da susceptibilidade das espécies de Candida aos agentes antifúngicos. Os MICs devem ser determinados usando um procedimento CLSI padronizado1,2. Os procedimentos padronizados são baseados em um método de microdiluição (caldo) com concentrações de inóculos padronizadas e concentrações padronizadas de micafungina em pó. Os valores MIC devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na Tabela 9.

Técnica de Difusão deDisk

Métodos qualitativos que requerem a medição de zonedímetros também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de Candidasespécies a agentes antifúngicos. O procedimento CLSI3 utiliza concentrações padronizadas de inóculo e discos de papel impregnados com 10 mcg de micafunginto testam a susceptibilidade das espécies de Candida à micafungina às 24 horas. Os critérios interpretativos da difusão em disco são fornecidos na Tabela 9.

Tabela 9: Critérios interpretativos de suscetibilidade para Micafungin

Patógeno	Broth Microdilution MIC (mcg/mL) às 24 horas			Difusão do disco às 24 horas (Diâmetros de zona em mm)
	Susceptível (S)	Intermediário (I)	Resistente (R)	Susceptível (S)	Intermediário (I)	Resistente (R)
Candida albicans	≤ 0.25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida tropicalis	≤ 0.25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida krusei	≤ 0.25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida parapsilose	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida guilliermondii	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida glabrata	≤ 0.06	0.12	≥ 0.25	Não Applicable†	Não Applicable†	Não Applicable†
MIC: concentração inibitória mínima † Não foram estabelecidos diâmetros de zona de difusão do disco para esta combinação de tensão/ agente antifúngico.

Um relatório de “Susceptível” indica que o isolado pode ser inibido se o composto antimicrobiano no sangue atingir as concentrações normalmente alcançáveis.

A categoria “Intermediário” implica que uma infecção devida ao isolado pode ser adequadamente tratada em locais do corpo onde o fármaco é fisiologicamente concentrado ou quando é utilizada uma dosagem elevada de fármaco. A categoria “Resistente” implica que os isolados não são desinibidos pelas concentrações do fármaco normalmente alcançáveis com horários de dose normais e a eficácia clínica do fármaco contra o patógeno não tem sido demonstrada de forma confiável nos estudos de tratamento.

Quality Control

Procedimentos de teste de susceptibilidade padronizados requerem o uso de organismos de controle de qualidade para monitorar e assegurar a precisão e precisão dos suprimentos e reagentes usados no ensaio, e a técnica do indivíduo que realiza o teste1,2,3.

Tabela 10: Intervalos aceitáveis de Controle de Qualidade para Micafungin a ser usado na Validação de Teste de SusceptibilidadeResultados

C cepas de QC	Broth microdilution (MIC em mcg/mL) a 24- hora	DifusãoDisk (Diâmetro da zona em mm) a 24 horas
Parapsilose Candida ATCC† 22019	0.5 – 2.0	14 – 23
Candida krusei ATCC 6258	0.12 – 0.5	23 – 29
Candida tropicalis ATCC 750	Não Applicable‡	24 – 30
Candida albicans ATCC 90028	Não Applicable‡	24 – 31
MIC: concentração inibitória mínima † ATCC é uma marca registrada da American Type Culture Collection. ‡ Não foram estabelecidas faixas de controle de qualidade para esta combinação de cepa/antifungente.

Animal Toxicology e/ou Pharmacology

Altas doses de micafungina de sódio(5 a 8 vezes a dose humana mais alta recomendada, baseada em comparações da AUC) foram associadas a alterações irreversíveis no fígado quando administradas durante 3 ou 6 meses, e estas alterações podem ser indicativas de processos pré-malignos .

Estudos de Toxicologia Reprodutiva

A administração de micafungina sódica a coelhas grávidas (dosagem intravenosa nos dias 6 a 18 da gestação) resultou em anormalidades viscerais e aborto a 32 mg/kg, uma dose equivalente a cerca de quatro vezes a dose recomendada com base em comparações da superfície corporal. As anormalidades viscerais incluíram lobagem anormal do pulmão, levocardia, ureter retrocaval, artéria subclávia direita anômala e dilatação do ureter.

Estudos Clínicos

Tratamento Adulto de Candidemia e Outras Infecções por Candida

Duas doses de micaminovírus foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego para determinar a eficácia e segurança versus caspofungina em pacientes com candidíase invasiva e candidemia. Os pacientes foram randomizados para receberem uma vez por dia, por via intravenosa (IV), 100 mg/dia ou 150 mg/dia de micamina ou caspofungina (70 mg de dose de carga seguida de 50 mg de dose de manutenção). Os pacientes em ambos os braços de estudo tiveram permissão para mudar para fluconazol oral após pelo menos 10 dias de terapia intravenosa, desde que não fossem neutropenicos, tivessem melhora na orresolução dos sinais e sintomas clínicos, tivessem um Candida isolado que fosse suscetível ao fluconazol e tivessem documentação de 2 culturas negativas, com pelo menos 24 horas de intervalo. Os pacientes foram estratificados pelo escore APACHE II (20 ou menos ou maior que 20) e por região geográfica. Pacientes com endocardite por Candida foram excluídos desta análise. O resultado foi avaliado pelo sucesso do tratamento excessivo baseado na resposta clínica (resolução completa ou melhora dos sinais e sintomas inatribuíveis e anormalidades radiográficas da Candidainfecção e nenhuma terapia antifúngica adicional) e micológica (erradicação ou erradicação presumida) ao final da terapia intravenosa. Os óbitos que ocorreram na terapia medicamentosa intravenosa foram tratados como fracassos.

Neste estudo, 111/578 (19,2%) dos pacientes tinham escores de base APACHE II superiores a 20, e 50/578 (8,7%) eram feno-utropenicos na linha de base (contagem absoluta de neutrófilos inferior a 500 células/mm³).Os dados de resultado, recidiva e mortalidade são mostrados para a dose recomendada de Micamina (100 mg/dia) e caspofungina na Tabela 11.

Tabela 11: Análise de Eficácia: Sucesso no Tratamento em Pacientes do Estudo 03-0-192 com Candidemia e outras CandidaInfecções

Em dois casos de envolvimento oftalmológico avaliados como falhas na tabela acima devido à falta de avaliação ao final do tratamento intravenoso com Micamina, o sucesso terapêutico foi documentado por protocolo definido por fluconazol oral.

Tratamento adulto da candidíase esofágica

Em dois ensaios controlados envolvendo 763 pacientes com candidíase esofágica, 445 adultos com candidíase endoscopicamente comprovada receberam micamina, e 318 receberam fluconazol por uma duração mediana de 14 dias (variação de 1-33 dias).

Micamina foi avaliada em estudo arandomizado duplo-cego que comparou a micamina 150 mg/dia (n = 260) ao fluconazol intravenoso 200 mg/dia (n = 258) em adultos com candidíase esofágica endendoscopicamente comprovada. A maioria dos pacientes deste estudo apresentava infecção pelo HIV, com contagem de células CD4 inferior a 100 células/mm³. O resultado foi avaliado por endoscopia e por resposta clínica no final do tratamento. A cura endoscópica foi definida como endoscópica grau 0, com base em uma escala de 0-3. A cura clínica foi definida como a resolução completa dos sintomas clínicos da candidíase esofágica (disfagia, odinofagia e dor retroesternal). A cura terapêutica global foi definida como a cura clínica e endoscópica. A erradicação micológica foi determinada pela cultura e pela avaliação histológica ou citológica da biópsia esofágica ou escovação obtida endoscopicamente no final do tratamento. Como mostrado na Tabela 12, a cura endoscópica, cura clínica, cura terapêutica geral e erradicação micológica foram incomparáveis para pacientes nos grupos de tratamento com micamina e fluconazol.

Quadro 12: Resultados endoscópicos, clínicos e micológicos para candidíase esofágica no final do tratamento

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A maioria dos pacientes (96%) no estudo teve Candida albicans isolada na linha de base. A eficácia da Micamina foi avaliada em menos de 10 pacientes com espécies de Candida diferentes de C. albicans, a maioria dos quais foram isolados simultaneamente com C. albicans.

Relapso foi avaliado em 2 e 4 semanas de pós-tratamento em pacientes com cura terapêutica geral no final do tratamento. A recidiva foi definida como uma recorrência de sintomas clínicos ou lesões endoscópicas (grau endoscópico maior que 0). Houve diferença nostátisticamente significativa nas taxas de recidiva com 2 semanas ou com 4 semanas de pós-tratamento em pacientes dos grupos de Micamina e Fluconazoletto, como mostrado na Tabela 13.

Quadro 13: Recaída de Candidíase Esofágica na 2ª semana e até a 4ª semana Pós-tratamento em Pacientes com Cura Terapêutica Global no Final do Tratamento

Neste estudo, 459 de 518 (88,6%) pacientes apresentaram candidíase hadorofaríngea, além de candidíase esofágica na linha de base. Ao final do tratamento, 192/230 (83,5%) pacientes tratados com micamina e 188/229(82,1%) pacientes tratados com fluconazol tiveram resolução de sinais e sintomas de candidíase orofaríngea. Destes, 32,3% no grupo da micamina e 18,1% no grupo do fluconazol (diferença de tratamento = 14,2%; intervalo de confiança de 95%) tiveram recidiva sintomática com 2 semanas de tratamento. A recidiva incluiu pacientes que morreram ou foram perdidos para acompanhamento, e aqueles que receberam terapia antifúngica sistêmica durante o período pós-tratamento. A recidiva acumulada nas 4 semanas de pós-tratamento foi de 52,1% no grupo Micaminegrupo e 39,4% no grupo fluconazol (diferença de tratamento de 12,7%, intervalo de confiança de 95%).

Profilaxia de Infecções por Candida em Recipientes de Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas

Num estudo aleatório duplo-cego, a Micamina (50 mg IVonce diariamente) foi comparada ao fluconazol (400 mg IV uma vez por dia) em 882 pacientes submetidos a um transplante autólogo ou sinogénico (46%) ou alogénico (54%) de células estaminais. Todos os pacientes pediátricos, com excepção de 2 grupos pergaminhos, receberam transplantes alogénicos. O estado da malignidade subjacente dos pacientes no momento da aleatorização foi: 365 (41%) pacientes com activedisease, 326 (37%) pacientes em remissão e 195 (22%) pacientes em recidiva. As doenças subjacentes mais comuns nos 476 transplantados alogénicos foram: leucemia mielogénica crónica (22%), leucemia mielogénica aguda (21%), leucemia linfocítica aguda (13%) e linfoma não-Hodgkin (13%). Nos 404 receptores de transplantes autólogos e sinérgicos, as doenças baselínicas mais comuns foram: mieloma múltiplo (37,1%), linfoma não-Hodgkin(36,4%) e doença de Hodgkin (15,6%). Durante o estudo, 198 dos 882 (22,4%) receptores de transplante tinham doença enxerto-versus-hospedeiro comprovada; e 475 dos 882(53,9%) receptores receberam medicamentos imunossupressores para tratamento ou profilaxia da doença enxerto-versus-hospedeiro.

Droga de estudo foi continuada até que o paciente tivesse recuperação dos neutrófilos para uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) de 500 células/mm³ orgreater ou até um máximo de 42 dias após o transplante. A duração média da administração do medicamento foi de 18 dias (variação de 1 a 51 dias). A duração da terapia foi ligeiramente maior nos pacientes pediátricos que receberam micamina (medianduração 22 dias) em comparação com os pacientes adultos que receberam micamina (medianduração 18 dias).

Profilaxia bem sucedida foi definida como a ausência de infecção fúngica sistêmica aprovisionada, provável ou suspeita até o final da terapia (geralmente 18 dias), e a ausência de uma infecção fúngica sistêmica comprovada ou provável até o final do período de 4 semanas pós-terapia. Uma infecção fúngica sistêmica suspeita foi diagnosticada em pacientes com neutropenia (ANC lessthan 500 células/mm³); febre persistente ou recorrente (enquanto ANC lessthan 500 células/mm³) sem etiologia conhecida; e falha em responder a pelo menos 96 horas de terapia antibacteriana de amplo espectro. Uma febre persistente foi definida como quatro dias consecutivos de febre superior a 38°C. Uma febre recorrente foi definida como tendo pelo menos um dia com temperaturas de 38,5°C ou alta após ter pelo menos uma temperatura anterior superior a 38°C; ou tendo dois dias de temperaturas superiores a 38°C após ter pelo menos uma priortemperatura superior a 38°C. Os receptores de transplante que morreram ou perderam o tofollow-up durante o estudo foram considerados falhas da terapia profilática.

Profilaxia bem sucedida foi documentada em 80,7% dos receptores de micamina adultos e pediátricos, e em 73,7% dos pacientes adultos e pediátricos que receberam fluconazol (diferença de 7,0%), como mostrado na Tabela 14, juntamente com outros pontos finais do estudo. O uso de antifungalterapia sistêmica pós-tratamento foi de 42% em ambos os grupos.

O número de infecções por Candida comprovadas foi de 4 no grupo da Micamina e 2 no grupo do fluconazol.

A eficácia da Micamina contra infecções causadas por outros fungos além de Candida não foi estabelecida.

Quadro 14: Resultados do Estudo Clínico de Profilaxia de Infecções por Candida em Recipientes de Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas

1. Instituto de Normas Clínicas e Laboratoriais (CLSI). Método de Referência para o Teste de Susceptibilidade Antifúngica de Leveduras de Diluição do Caldo – Padrão Aprovado – Terceira Edição. Documento CLSI M27-A3.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2008. Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI). Método de Referência para o Teste de Susceptibilidade de Leveduras Antifúngicas de Diluição do Caldo; Quarto Suplemento Informativo. CLSIdocument M27-S4.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2012. Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI). Método para Teste de Susceptibilidade de Leveduras por Difusão de Antifúngicos; Diretriz Aprovada – Segunda Edição. Documento CLSI M44-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087, EUA, 2009.