Infecções estafilocócicas

Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis são patógenos naturais encontrados na pele e, portanto, são a causa mais comum de infecções em populações queimadas. Estes micróbios geralmente produzem penicilinases que quebram o anel de penicilina β-lactam e tornam as penicilinas naturais ineficazes contra estas bactérias.

Estes tipos de infecções foram tratadas por penicilinaseresistentes que foram denominadas “sensíveis à meticilina”. Estes antibióticos incluíam os antibióticos parenterais, nafcilina, meticilina e oxacilina, e os antibióticos orais, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina e oxacilina. As penicilinas resistentes a penicilinas têm um mecanismo de ação semelhante a outras penicilinas. Elas interferem com a síntese da parede celular bacteriana durante a multiplicação ativa, ligando-se a uma ou mais das proteínas de ligação à penicilina. Elas inibem a etapa final de transpeptidation da síntese de peptidoglicanos causando a morte da parede celular e a resultante atividade bactericida contra bactérias suscetíveis. No entanto, o padrão de resistência das bactérias estafilocócicas tornou-se tal que estas penicilinas resistentes à penicilina já não são muito eficazes contra estes organismos. Em 2005, apenas 31% dos isolados de S. aureus queimaduras no Shriners Burns Hospital, Galveston, Texas (SBH-G) eram sensíveis à oxacilina e nenhum dos isolados de S. epidermidis e S. haemolyticus era sensível à oxacilina. As infecções estafilocócicas resistentes às penicilinas resistentes à penicilina são denominadas MRSA (Staphylococcus aureus resistente à meticilina) ou MRSE (Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina).

Vancomycin sozinho ou em conjunto com outros antiinfecciosos tem sido geralmente considerado o tratamento de escolha para infecções causadas por estafilocococos resistentes à meticilina. Em 2005, 100% de todos os isolados estafilocócicos foram susceptíveis à vancomicina na SBH-G. A vancomicina é bactericida e parece ligar-se à parede celular bacteriana, causando o bloqueio da polimerização do glicopeptídeo. Este efeito, que ocorre em um local diferente daquele afetado pelas penicilinas, produz inibição imediata da síntese da parede celular e dano secundário à membrana citoplasmática.72 Entretanto, a vancomicina é um antimicrobiano dependente do tempo que requer que o nível sérico deste medicamento permaneça sempre acima da concentração inibitória mínima (CIM), a fim de fornecer atividade bactericida adequada.

O paciente com queimadura hipermetabólica exibe uma taxa aumentada de filtração glomerular e aumento da excreção do medicamento renalmente limpo, a vancomicina. Devido à grande variabilidade interpaciente da eliminação da vancomicina em um paciente queimado, a dosagem deve ser individualizada a fim de fornecer uma concentração sérica ótima, dependente do tempo. Os níveis efectivos do pico e do canal são derivados da MIC para um determinado organismo bacteriano. O nível do pico terapêutico é aproximadamente equivalente a 5-8 vezes a MIC e a concentração do canal é equivalente a 1-2 vezes a MIC. A chamada gama terapêutica mais frequentemente citada para a monitorização da vancomicina é de 30-40 μg/mL e níveis de calha de 5-10 μg/mL. Como a vancomicina é um antibiótico independente da concentração, ou dependente do tempo, e como existem questões práticas associadas à determinação de um pico preciso de concentração sérica com este antibiótico multicompartimental, a maioria dos clínicos abandonou a prática rotineira de determinar picos de concentração sérica.

O valor global da AUC/MIC pode ser o parâmetro farmacodinâmico que melhor se correlaciona com um resultado bem sucedido associado ao uso de vancomicina, Exposição prolongada a níveis séricos próximos à MIC estão associados com o surgimento de resistência; portanto é importante manter concentrações séricas adequadas em pacientes com clearance de creatinina rápido ou que mudam rapidamente, como os pacientes queimados. Existem também certos compartimentos corporais nos quais a penetração é fraca, como o pulmão e o SNC. Também parece prudente evitar que as concentrações sejam subótimas em pacientes com pneumonia ou meningite, assim como em pacientes que recebem diálise por insuficiência renal. A American Thoracic Society publicou recentemente diretrizes para pneumonia hospitalar, associada à ventilação mecânica e aos cuidados de saúde. Essas diretrizes recomendam concentrações de vancomicina de 15-20 μg/mL para o tratamento de Staphylococcus aureus pneumonia resistente à meticilina.74 Essas concentrações mais altas podem ser necessárias para infecções sequestradas ou em situações onde a penetração da vancomicina tenha sido documentada como sendo pobre. Alguns clínicos recomendam que estas concentrações mais elevadas de vancomicina também podem ser necessárias no tratamento de infecções estafilocócicas. Testes recentes mostraram ‘fluência da vancomicina MIC’ que pode necessitar de concentrações mais elevadas de vancomicina através de soro para erradicar estes microrganismos nas infecções de queimaduras.74

Vancomicina é derivada da bactéria Streptomyces orientalis e costumava ser denominada ‘Mississippi Mud’ devido à cor castanha do produto não purificado. Pensa-se que estas impurezas proteicas tenham causado a ototoxicidade e nefrotoxicidade que foi observada com os produtos anteriores nos anos 50. Entretanto, quando preparações mais novas e mais puras foram re-testadas nos anos 70, elas não produziram ototoxicidade e pouca nefrotoxicidade nos modelos animais, a menos que dadas em combinação com aminoglicosídeos.74 Em uma das maiores investigações até hoje, Pestotnik et al. relataram que a incidência de nefrotoxicidade entre 1750 pacientes foi de 1,4%.74 Entretanto, no paciente queimado, a vancomicina é freqüentemente utilizada não apenas em combinação com outros agentes ototóxicos e nefrotóxicos, como aminoglicosídeos, diurético de laço, furosemida e o antifúngico, anfotericina. A nefrotoxicidade é manifestada por elevações transitórias no nitrogénio ureico do sangue sérico (BUN) ou creatinina sérica e diminuições na taxa de filtração glomerular e na depuração da creatinina. A hialina e granulados e a albumina também podem ser encontrados na urina.

Vancomycin é administrada apenas por infusão intravenosa lenta durante pelo menos 1 hora. Embora a injeção de vancomicina seja muito mais pura, ainda pode causar uma reação anafilactoide conhecida como “síndrome do homem vermelho” ou “síndrome do pescoço vermelho”. Esta reacção é caracterizada por uma diminuição súbita da pressão arterial que pode ser grave e pode ser acompanhada por uma ruborização e/ou uma erupção maculopapular ou eritematosa na face, pescoço, peito e extremidades superiores; esta última manifestação pode também ocorrer na ausência de hipotensão. Como esta não é uma verdadeira ‘reação alérgica’, o paciente pode ser pré-tratado com acetaminofeno e difenidramina antes de uma infusão prolongada de vancomicina de pelo menos 90-120 minutos.

O tratamento oral de MRSA e MRSE pode representar um desafio maior para um clínico de queimaduras. Rifampampin é um antibiótico bactericida e tem eficácia no tratamento desses organismos. Em 2005, S. aureus era 64% susceptível, S. epidermidis era 74% e S. haemolyticus era 76% susceptível à rifampicina na SBH-G. A rifampicina produz sua ação inibindo a síntese de RNA na bactéria, ligando-se à subunidade b da RNA polimerase dependente de DNA, e bloqueando a transcrição do RNA.72 No entanto, ela deve ser utilizada em combinação com outros antiinfecciosos no tratamento de MRSA e MRSE devido ao seu padrão de resistência elevado quando utilizada isoladamente. Outros antiinfectivos com um mecanismo de ação diferente contra MRSA e MRSE reduzem a resistência da rifampicina. Antibióticos orais como o Bactrim® (sulfametoxazol e trimetoprim) ou levofloxacina são frequentemente utilizados em conjunto com a rifampicina. Em 2005 no SBH-G, S. aureus era 64% susceptível, S. epidermidis era 71% susceptível, e S. haemolyticus era apenas 29% susceptível ao antibiótico combinado sulfametoxazol/trimetoprim.

Sulfametoxazol funciona interferindo com a síntese de ácido fólico bacteriano e crescimento via inibição da formação de ácido dihidrofólico do ácido para-aminobenzóico; trimetoprim inibe a redução do ácido dihidrofólico ao tetrahidrofolato, resultando na inibição sequencial das enzimas da via do ácido fólico.72

Em 2005 no SBH-G, S. aureus mostrou 47% de susceptibilidade, S. epidermidis mostrou 49% de susceptibilidade, e S. hemolyticus mostrou 24% de susceptibilidade à levofloxacina. A Levofloxacina produz sua ação antibacteriana pela inibição da DNA-girase em organismos suscetíveis. Essa ação inibe o relaxamento do DNA super-revestido e promove a quebra dos fios de DNA bacteriano.72

Linezolida é um agente antibacteriano sintético de uma nova classe de antibióticos, as oxazolidinonas, que se juntou ao armamentário contra MRSA e MRSE. A linezolida inibe a síntese de proteínas bacterianas ligando-se a um local na bactéria 23S RNA ribossômica da subunidade 50S e impede a formação de um complexo de iniciação funcional 70S, que é um componente essencial do processo de translação bacteriana.72 Os resultados de estudos de tempo de eliminação mostraram que a linezolida é bacteriostática contra enterococos e estafilococos. Para os estreptococos, verificou-se que os linezolida são bactericidas para a maioria das cepas. Estudos in vitro, entretanto, mostram que mutações pontuais no RNA ribossômico 23S estão associadas com a resistência linezolida e têm sido relatadas com algumas cepas de Enterococcus faecium e Staphylococcus aureus.72 Em 2005, no SBH-G, S. aureus e S. epidermidis ambos mostraram 96% de susceptibilidade e S. hemolyticus mostrou 99% de susceptibilidade a linezolida.

Os efeitos da droga a favor da linezolida incluem mielossupressão (por exemplo, anemia leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) que é geralmente reversível após a descontinuação da droga e colite associada ao Clostridium difficile. A linezolida também é um inibidor fraco, não selectivo e reversível da monoamina oxidase (MAO) e pode causar aumento dos níveis séricos de serotonina e síndrome da serotonina em doentes com vários inibidores da recaptação de serotonina como a fluoxetina e a sertralina.

Infecções estafilocócicas também podem ser tratadas com quinupristina/dalfopristina (Synercid®). A quinupristina/dalfopristina é bactericida e inibe a síntese proteica bacteriana ligando-se a diferentes locais na subunidade ribossómica 50S, inibindo assim a síntese proteica na célula bacteriana.72 Em 2005 no SBH-G, S. aureus mostrou 97% de susceptibilidade, S. epidermidis mostrou 99% de susceptibilidade, e S. haemolyticus mostrou 100% de susceptibilidade a esta droga.

Efeitos cardiovasculares adversos maiores são observados quando a quinupristina/dalfopristina é administrada concomitantemente com substratos de isoenzima P-450 isoenzima 3A4 do citocromo, como ciclosporina, midazolam e nifedipina, que podem causar prolongamento do QT.72 A administração concomitante resulta em concentrações séricas aumentadas desses substratos e efeitos terapêuticos ou adversos potencialmente prolongados/aumentados. A diarréia associada ao Clostridium difficile e colite também tem sido relatada com esta droga variando em gravidade, de leve a ameaçadora de vida. Podem ocorrer efeitos venosos adversos (por exemplo, tromboflebite); portanto, recomenda-se a lavagem das linhas de infusão com injecção de dextrose a 5% após a conclusão das infusões periféricas. Não lavar com injecção de cloreto de sódio ou heparina devido a possíveis incompatibilidades. Artralgias e mialgias, graves em alguns casos, de etiologia desconhecida, foram relatadas. Alguns pacientes melhoraram com uma redução na frequência de dosagem para cada 12 horas.72