FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Investigadores siderais relataram a propriedade de aumento do apetite do acetato de megestrol e seu possível uso em cachexia. O mecanismopreciso pelo qual o acetato de megestrol produz efeitos na anorexia e na cachexia é desconhecido no momento atual.

Farmacocinética

Absorção e Distribuição

Concentrações plasmáticas de acetato de megestrol após a administração de 625 mg (125 mg/mL) de suspensão oral Megace® ES são equivalentes em condições federais a 800 mg (40 mg/mL) de suspensão oral de acetato de megestrol em voluntariados saudáveis.

Para caracterizar a proporcionalidade da dose de Megace® ES, estudos farmacocinéticos em uma faixa de doses foram conduzidos quando administrados em jejum e sob condições de alimentação.

Farmacocinética do acetato de megestrol foi linear na faixa de dosagem entre 150 mg e 675 mg após a administração de Megace® ES, independentemente da condição da refeição. O pico médio de concentração plasmática (Cmax) e a área temática sob a curva de tempo de concentração (AUC) após uma refeição rica em gordura foram aumentados em 48% e 36%, respectivamente, em comparação com aqueles sob a condição de jejum após a administração de 625 mg de Megace® ES. Este efeito alimentar é menor do que o observado na formulação original, o acetato de megestrol 800 mg/20 mL, onde uma refeição com alto teor de gordura aumentou significativamente a AUC e Cmax de acetato de megestrol para 2 e 7 vezes, respectivamente, em comparação com aquelas sob a condição de jejum. Não houve diferença na segurança após a administração no estado alimentar, portantoMegace® ES pôde ser tomado sem considerar as refeições.

Farmacocinética de estado estacionário do acetato de megestrol foi avaliada em 10 pacientes adultos, adultos caquéticos do sexo masculino com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) e uma perda de peso involuntária maior que 10% da linha de base que receberam doses orais únicas de 800 mg/dia de suspensão acetateoral de megestrol durante 21 dias. A média (±1SD) Cmax de acetato de megestrol foi de 753(±539) ng/mL. A média AUC foi de 10476 (±7788) ng x hr/mL. O Tmax mediano foi de cinco horas.

Em outro estudo, 24 indivíduos soropositivos HIV soropositivos foram dosados uma vez ao dia com 750 mg de oralsuspensão de acetato de megestrol por 14 dias. Os valores médios de Cmax e AUC foram 490 (±238) ng/mL e 6779(±3048) hr x ng/mL, respectivamente. O valor de Tmax mediano foi de três horas. O valor Cmjn médio foi 202 (±101) ng/mL. A média do valor de flutuação foi 107 (±40).

Metabolismo e Excreção

A principal via de eliminação de drogas em humanos é a urina. Quando o acetato de megestrol radioativo foi administrado a humanos em doses de 4 a 90 mg, a excreção urinária em 10 dias variou de 56,5% a 78,4% (média66,4%) e a excreção fecal variou de 7,7% a 30,3% (média 19,8%). A radioatividade total recuperada variou entre 83,1% e 94,7% (média 86,2%).

Megestrol acetato metabólitos que foram identificados inurina constituíram 5% a 8% da dose administrada. A excreção respiratória rotulada de dióxido de carbono e armazenamento de gordura pode ter sido responsável por pelo menos parte da radioatividade não encontrada na urina e fezes.

A meia-vida média de eliminação do megestrol variou de 20 a 50 horas em indivíduos saudáveis.

Populações específicas

A farmacocinética do acetato de megestrol não foi estudada em população específica, por exemplo, comprometimento pediátrico, renal e hepático.

Zidovudina

Estudos farmacocinéticos mostram que há alterações significativas na exposição à zidovudina quando o acetato de megestrol é administrado com esta droga.

Rifabutina

Estudos farmacocinéticos mostram que há alterações nosignificantes na exposição da rifabutina quando o acetato de megestrol é administrado com este fármaco.

Indinavir

Um estudo farmacocinético em indivíduos masculinos saudáveis demonstrou que a coadministração de acetato de megestrol (675 mg durante 14 dias) eindinavir (dose única de 800 mg) resulta numa diminuição significativa dos parâmetros farmacocinéticos (~32% para Cmax e ~21% para AUC) de indinavir.

FarmacologiaAnimal E/Or Toxicologia

O tratamento a longo prazo com Megace® ES pode aumentar o risco de infecções respiratórias. Uma tendência para aumento da frequência de infecções respiratórias, diminuição da contagem de linfócitos e aumento da contagem de neutrófilos foi observada em um estudo de dois anos de toxicidade/carcinogenicidade crônica do acetato de megestrol conduzido em ratos.

Estudos Clínicos

A eficácia do Megace® ES (megestrol acetato oralsuspensão, 125 mg/mL) foi baseada em dois estudos de oralsuspensão do acetato de megestrol (40 mg/mL). Estes dois ensaios estão descritos abaixo.

Trial 1

Um foi um estudo multicêntrico, aleatório, duplo-cego, placebo-controlado comparando o acetato de megestrol (MA) em doses de 100 mg,400 mg, e 800 mg por dia versus placebo em pacientes com AIDS com anorexia/cachexia e perda de peso significativa. Dos 270 pacientes que entraram no estudo, 195 preenchiam todos os critérios de inclusão/exclusão, tinham pelo menos duas medidas de peso basal de poste adicionais durante um período de 12 semanas ou tinham uma medida de peso pós-base, mas abandonaram o estudo por falha terapêutica. O percentual de pacientes que ganharam 2,3 kg ou mais no ganho máximo de peso em 12 semanas de estudo foi estatisticamente maior para os grupos tratados com MA de 800 mg (64%) e 400 mg(57%) do que para o grupo placebo (24%). O peso médio aumentou da linha de base para a última avaliação em 12 semanas de estudo no grupo de 800 mg de MA em 3,5 kg, no grupo de 400 mg de MA em 1,9 kg, no grupo de 100 mg de MA em 0,9 kg e diminuiu no grupo de placebo em 0,7 kg. A média de alterações de peso com 4, 8 e 12 semanas para pacientes avaliados quanto à sua eficácia nos dois ensaios clínicos é mostrada graficamente. As alterações na composição corporal durante as 12 semanas de estudo, medidas pela análise de impedância bioeléctrica, mostraram aumentos no peso corporal não aquoso nos grupos tratados com MA. Além disso, o edema desenvolveu-se ou piorou em apenas 3 pacientes.

Percentagem maior de pacientes tratados com MA no grupo de 800 mgg (89%), no grupo de 400 mg (68%) e no grupo de 100 mg (72%), do que no grupo placebo (50%), mostrou uma melhora no apetite na última avaliação durante as 12 semanas de estudo. Uma diferença estatisticamente significativa foi observada entre o grupo tratado com MA de 800 mg e o grupo placebo na mudança de calorias da linha de base para o tempo de mudança de peso máximo. Os pacientes foram solicitados a avaliar a mudança de peso, apetite, aparência e percepção geral de bem-estar em uma pesquisa de 9 perguntas. Na alteração de peso máxima, apenas o grupo de 800 mg de teor de MA deu respostas que foram estatisticamente mais favoráveis a todas as questões quando comparadas com o grupo tratado com placebo. Uma resposta de dose foi anotada na pesquisa com respostas positivas correlacionadas com doses mais altas para todas as questões.

Trial 2

O segundo estudo foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado comparando o acetato de megestrol 800 mg/dayversus placebo em pacientes com AIDS com anorexia/cachexia e perda de peso significativa. Dos 100 pacientes que entraram no estudo, 65 preenchiam todos os critérios de inclusão/exclusão, tinham pelo menos duas medidas de peso pós-base adicionais durante um período de 12 semanas ou tinham uma medida de peso pós-base, mas abandonaram o estudo por falha terapêutica. Os pacientes do grupo tratado com MA de 800 mg tiveram um aumento astatisticamente significativamente maior na variação média de peso máximo do que os pacientes do grupo placebo. Da linha de base à semana de estudo 12, o peso médio aumentou em 5,1 kg no grupo tratado com MA e diminuiu 1,0 kg no grupo placebo. Alterações na composição corporal medida pela análise de impedância bioeléctrica mostraram aumentos no peso não aquoso no grupo tratado com MA (ver tabela ClinicalStudies). Nenhum edema foi relatado no grupo tratado com MA. Uma maior percentagem de pacientes tratados com MA (67%) do que pacientes tratados com placebo (38%) mostrou uma melhoria no apetite na última avaliação durante as 12 semanas de estudo; esta diferença foi estatisticamente significativa. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento na mudança calórica média ou na ingestão calórica diária no momento da mudança máxima de peso. Nas mesmas 9 perguntas do primeiro estudo, as avaliações dos pacientes sobre mudança de peso, apetite, aparência e percepção geral de bem-estar mostraram aumentos nas médias de pontuação em pacientes tratados com MA em comparação com o grupo placebo.

Em ambos os estudos, os pacientes toleraram bem o medicamento e foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre o grupo de tratamento no que diz respeito a anormalidades laboratoriais, novas infecções oportunistas, contagem de linfócitos, contagem de T4, contagem de T8, ou testes de reatividade cutânea.

Tabela 2: Ensaios de Eficácia Clínica de Suspensão Oral em Acetato Megestrol

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Estudos de Eficácia Clínica de Suspensão Oral em Acetato Megestrol
	Teste 1 – Datas de Acréscimos de Estudos 11/88 a 12/90				Trial 2 – Datas de Acréscimos de Estudos 5/89 a 4/91
Acetato de Megestrol, mg/dia	0	100	400	800	0	800
Pacientes Entrados	38	82	75	75	48	52
Pacientes Avaliáveis	28	61	53	53	29	36
Mean Change in Weight (kg)
> Linha de base até 12 Semanas	0.0	1.3	4.2	4.9	-1.0	5.1
% Pacientes ≥ 2.3 kg Ganho na Última Avaliação em 12 Semanas	21	44	64	28	47
Alterações Médias na Composição Corporal*:
Massa Corporal Gorda (kg)	0.0	1.0	1.3	2.5	0.7	2.6
Massa Corporal Magra (kg)	-0.8	-0.1	0.7	1.1	-0.7	-0.3
> Água (litros)	-1.3	-0.3	0.0	0.0	-0.1		-0.1
% Pacientes com apetite melhorado:
No momento do máximo
> Mudança de peso	50	72	72	93	48	69
Na Última Avaliação em 12 Semanas	50	72	68	89	38	67
Variação Média da Ingestão Calórica Diária:
Linha de base para o Tempo de Máximo
> Mudança de Peso	-107	326	308	646	30	464
*Baseado em determinações de análise de impedância bioeléctrica na última avaliação em 12 semanas.

Figura 2: Mudança de peso média para os pacientes avaliados para a eficácia no ensaio 1

Figura 3: Mudança de peso médio dos pacientes avaliados para eficácia no julgamento 2 – Ilustração

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