Maraviroc (conhecido pelo nome comercial Celsentri na Europa e Selzentry nos Estados Unidos) é o primeiro medicamento a ser licenciado a partir de uma nova classe de anti-retrovirais chamada inibidores CCR5. O Maraviroc impede a entrada do HIV nas células não infectadas, bloqueando a rota predominante de entrada na superfície de algumas células imunes, o receptor CCR5.

Em 2007, o medicamento foi aprovado para uso em combinação com outros antiretrovirais, por indivíduos com experiência em tratamento com um vírus CCR5-tropico confirmado nos EUA e aprovação de comercialização na Europa para pessoas com experiência em tratamento seguida pouco depois. O Maraviroc recebeu licença para uso em pacientes com antirretrovirais ingênuos nos EUA em novembro de 2009.

Eficácia

Pacientes com experiência em TART

Aprovação de maraviroc para indivíduos com experiência em tratamento foi baseada nos resultados de 24 semanas dos estudos MOTIVATE. (Lalezari) Um número significativamente maior de indivíduos que tiveram maraviroc adicionado à terapia anti-retroviral de fundo otimizado (ART) alcançou carga viral abaixo de 400 cópias/ml e abaixo de 50 cópias/ml em comparação com indivíduos que receberam fundo otimizado mais um placebo.

MOTIVATE 1 e 2 foram estudos de fase IIb/III, projetados para investigar a segurança e eficácia do maraviroc. Ambos os estudos foram de concepção semelhante e envolveram indivíduos altamente experientes no tratamento do HIV com CCR5-tropico. MOTIVATE 1 ocorreu nos EUA e Canadá e MOTIVATE 2 incluiu indivíduos da Europa e Austrália, assim como da América do Norte.

Indivíduos com HIV CCR5-tropico e cargas virais acima de 5000 cópias/ml no tratamento atual foram recrutados. Todos os participantes tiveram resistência a pelo menos um agente de cada uma das três principais classes de medicamentos, incluindo pelo menos dois inibidores de protease. Em ambos os estudos, os participantes receberam terapia de base otimizada por testes de resistência. Em seguida, eles foram randomizados para receber um placebo, ou uma dose única diária de 300mg de maraviroc, ou uma dose duas vezes diária de 150mg do medicamento. A dose de maraviroc que os indivíduos nos braços de tratamento do estudo receberam foi determinada pelos fármacos em seu regime de base.

De notar que 69% do grupo de maraviroc uma vez por dia e 75% do grupo de duas vezes por dia tinham dois ou menos fármacos ativos em seu regime de base. Nenhum dos participantes usou darunavir impulsionado e cerca de 10% incluíram tipranavir impulsionado em seu regime. (Fatkenheuer) (Gulick)

A proporção de pessoas com carga viral indetectável diminuiu ligeiramente após a semana 24 nos grupos de tratamento maraviroc, mas na semana 48, quase 47% das pessoas tinham carga viral inferior a 50 cópias/ml contra 16% do grupo placebo. A maioria das pessoas (~58%) teve carga viral abaixo de 400 cópias/ml, em comparação com apenas 22% das pessoas do grupo de placebo na semana 48. Houve ganhos sustentados de células CD4 em ambos os braços de tratamento contendo maraviroc (+113 e 122 células/mm3 nos braços de tratamento uma e duas vezes ao dia, respectivamente).

Em 48 semanas, 61% dos indivíduos anteriormente ingénuos ao T-20 que o incluíram como parte de um historial de ART optimizado alcançaram uma carga viral inferior a 50 cópias/ml no braço de tratamento com maraviroc duas vezes por dia e 71% nesse braço de tratamento tiveram uma carga viral inferior a 400 cópias/ml. Naqueles com experiência anterior em T-20, apenas 32% atingiram uma carga viral inferior a 50 cópias/ml. (Gulick)

O tratamento contendo maraviroc tem maior probabilidade de falhar em pessoas que desenvolveram o vírus trópico X4 ou duplo/misturado, além do vírus trópico CCR5 que o maraviroc foi projetado para suprimir. Entretanto, a contagem de células CD4 foi maior mesmo em pessoas que sofreram falha no tratamento com maraviroc, e se o tratamento com maraviroc cessou naqueles que sofreram uma mudança de tropismo, a população de vírus foi observada a mudar de volta para o tropismo R5 dentro de um mês em quase todos os casos. (van der Ryst)

Pacientes TART-naive

MERIT foi um estudo de fase III comparando a eficácia do maraviroc (Celsentri / Selzentry) com a do efavirenz (Sustiva), em combinação com zidovudina/lamivudina (Combivir) em pessoas que eram antiretrovirais-naive. Todos os participantes do estudo foram considerados suscetíveis ao maraviroc após um teste para o vírus R5-tropic. (Saag, 2007)

Na primeira análise, os participantes do braço do tratamento maraviroc tinham uma probabilidade ligeiramente menor de atingir a carga viral do HIV inferior a 50 cópias/ml do que os do braço efavirenz. (Nessa altura, o braço maraviroc, uma vez por dia, estava parado e todos mudaram para a dosagem duas vezes por dia). Contudo, quando a análise de 96 semanas utilizou um teste de tropismo melhorado para excluir resultados de indivíduos que não tinham o vírus CCR5-tropic, foi observada uma eficácia virológica comparável nos braços de tratamento. (Saag, 2009)

O estudo recrutou 721 indivíduos (29% mulheres) com uma idade média de cerca de 37 anos. Quase 400 eram do hemisfério norte e pouco mais de 300 eram dos países do hemisfério sul da Argentina, Austrália e África do Sul.

O braço tratado com efavirenz experimentou mais doenças que provocam a AIDS, eventos adversos de grau 3/4, e malignidades (4 vs 1). Apenas 4% (22) das pessoas tratadas com maraviroc interromperam a terapia devido a eventos adversos, comparado com quase 14% (56) no braço do efavirenz. As anormalidades da transaminase de grau 3/4 foram semelhantes entre os grupos. Houve um aumento ligeiramente maior de células CD4 no braço do maraviroc, mas a relevância clínica desse achado não é clara.

Os que usavam efavirenz tinham maior probabilidade de apresentar efeitos colaterais neuropsiquiátricos, como tonturas e sonhos anormais, enquanto os que usavam maraviroc tinham um pouco mais de infecções no nariz e garganta, e mais bronquite.

Os participantes no braço do efavirenz experimentaram aumentos maiores no colesterol total, colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade), e triglicérides (todos associados a um risco maior de doença cardíaca), mas também aumentos maiores no colesterol HDL (lipoproteína protetora de alta densidade).

Teste de tripsicérides

AntagonistasCCR5 trabalham bloqueando o co-receptor CCR5, uma das duas vias que o HIV pode usar para entrar nas células. O vírus de um indivíduo pode ser exclusivamente CCR5-tropico, CXCR4-tropico (usando o outro co-receptor), ou dual ou misto-tropico (capaz de usar ambas as vias). Os antagonistas de CCR5 só trabalham contra o HIV CCR5-tropico.

A British HIV Association recomenda que o teste de tropismo seja realizado antes de mudar para o maraviroc, usando um teste genotípico.

Take it

Maraviroc está disponível como um comprimido revestido por filme em potências de 150 e 300mg. Foi aprovado para uso em combinação com outros anti-retrovirais. A dose padrão para maraviroc é de 300mg duas vezes ao dia; no entanto, a dose depende de outros medicamentos serem tomados como parte de um regime ART.

Duas doses de maraviroc duas vezes ao dia foram aprovadas:

• 150mg dose quando usado com inibidores de protease (com exceção de tipranavir/ritonavir)
• 300mg dose quando combinado com tipranavir/ritonavir, efavirenz, nevirapina, enfuvirtide, e outros medicamentos que não são inibidores ou indutores fortes de CYP3A.

Maraviroc pode ser tomado com ou sem alimentos.

Efeitos secundários

Os efeitos secundários mais frequentemente observados do maraviroc são tosse, febre, infecções das vias respiratórias superiores, erupção cutânea, sintomas músculo-esqueléticos, dor abdominal e tonturas.

Cautela deve ser usada quando se prescreve maraviroc a qualquer pessoa com disfunção hepática pré-existente ou que tenha co-infecção com hepatite B ou C. Sintomas como erupção cutânea, icterícia, urina escura, vômitos ou dor abdominal devem ser investigados. Em 2% das pessoas, ocorreram eventos adversos de grau 3-5 que incluíram níveis elevados de bilirrubina, amilase, lipase, AST e ALT.

Existiram preocupações de que os inibidores de CCR5 como classe envolvam um risco de efeitos colaterais hepáticos graves e a aprovação da US Food and Drug Administration para maraviroc afirma que o rótulo do produto deve incluir um aviso em caixa sobre a toxicidade hepática.

A secção de avisos/precauções do folheto informativo do medicamento também adverte sobre a possibilidade de um aumento do risco de doenças cardiovasculares, tais como ataque cardíaco ou tonturas quando se levanta rapidamente, particularmente em pessoas com comprometimento renal pré-existente.

Análises de segurança feitas às 48 semanas continuam a não mostrar nenhum evento adverso inesperado. Não houve diferença entre o grupo placebo e o grupo maraviroc nas taxas de descontinuação devido a eventos adversos (cerca de 6%) ou em eventos adversos graves (grau 3-4, cerca de 17%). (Hardy)

Resistência

Resistência ao maraviroc ocorre através da fuga do vírus X4-tropic que não é suprimido pela ação do maraviroc como antagonista do CCR5.

Overtudo, mais falhas de tratamento ocorreram no estudo MOTIVATE, e ocorreram mais rapidamente, em pessoas que desenvolveram desvios do vírus puramente R5-tropic. Na linha de base, 751 pessoas tratadas com maraviroc tinham o vírus puramente R5-tropic. Destes, 63 falhas no tratamento ocorreram em pessoas que tinham desenvolvido vírus X4-tropic ou dual/mixed, em comparação com 35 falhas em pessoas que ainda apresentavam apenas o vírus R5-tropic. O tempo para falha com um vírus X4 ou dual/mixed foi aproximadamente 30 dias mais curto do que para falha com o vírus R5-tropic.

Embora não fosse surpreendente que a falha no tratamento estivesse associada ao surgimento do vírus X4 ou dual/mixed, um achado menos esperado foi que foram observados aumentos na contagem de células CD4 mesmo que o tratamento maraviroc falhasse virologicamente. (van der Ryst)

Maraviroc não tem resistência cruzada a drogas de outras classes.

Interações com drogas

Como um substrato da enzima CYP3A4, o maraviroc tem interações potenciais com outras drogas quebradas por esta enzima. Quando o maraviroc é administrado com inibidores de CYP3A, a dose deve ser reduzida para 150 mg duas vezes ao dia. Estes medicamentos incluem a maioria dos inibidores da protease (excepto o tipranavir/ritonavir), cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazadona, telitromicina, entre outros. (Muirhead) (Abel)

A dose de maraviroc deve ser aumentada na presença de uma série de drogas devido aos seus efeitos no seu metabolismo através do sistema citocromo p450. A dose diária de 600mg de maraviroc deve ser usada com todos os indutores de CYP3A (sem inibidor de CYP3A), incluindo efavirenz, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, e fenitoína.

Etravirina (Intelence), um potente indutor da via do citocromo p450 CYP3A4, foi encontrado para acelerar enormemente o metabolismo do maraviroc e reduz as concentrações totais de maraviroc em um período de 12 horas em 53% (AUC12) e os níveis máximos de maraviroc (Cmax) em 60%. Consequentemente, se um indivíduo também não estiver tomando um potente inibidor de CYP3A4, como um inibidor de protease, a dose clínica recomendada para o maraviroc junto com a etravirina é de 600mg duas vezes ao dia. No entanto, se o maraviroc estiver sendo dosado junto com a etravirina e o darunavir juntos, a dose de 150mg duas vezes ao dia é suficiente. A co-administração de etravirina/darunavir/ritonavir com maraviroc aumentou a exposição de maraviroc em 210% (AUC12) e os níveis de pico (Cmax) em 77% em comparação com maraviroc sozinho.

Estes resultados, onde a combinação de um potente indutor do metabolismo mediado por CYP (etravirina) e um potente inibidor do metabolismo mediado por CYP (darunavir/ritonavir) produz um aumento líquido nas concentrações de maraviroc, são consistentes com os dados anteriores da combinação indutor/inibidor, onde o efeito líquido parece ser de inibição.

Dados farmacocinéticos da ViaBruxina não mostraram efeito do maraviroc sobre a farmacocinética da ViaBruxina. Portanto, não é necessário ajustar a dose da etravirina. A dose permanece 200mg duas vezes ao dia. Os dados de segurança do estudo indicaram que a co-administração de etravirina e maraviroc foi geralmente segura e bem tolerada.

Crianças

Maraviroc foi aprovada na União Europeia para uso em crianças com 2 ou mais anos de idade com 10 kg ou mais de experiência em tratamento.

Gravidez

Não há informações suficientes sobre os efeitos do maraviroc no feto, mas não há evidências de um potencial de dano a partir de estudos com animais. Os níveis de sangue de maraviroc não são significativamente alterados na gravidez.