Asymmetric Mannich reactions

Progress has been made towards asymmetric Mannich reactions. Quando devidamente funcionalizada, a ponte de etileno recém-formada no adutor de Mannich tem dois centros proquiais dando origem a dois pares diastereoméricos de enantiómeros. A primeira reação assimétrica de Mannich com um aldeído não modificado foi realizada com (S)-proline como um catalisador quiral natural.

A reação ocorrendo é entre um aldeído simples, como o propionaldeído, e uma imina derivada do etil glioxilato e p-metoxianilina (PMP = paramethoxphenyl) catalisada por (S)-proline em dioxano à temperatura ambiente. O produto de reacção é diastereoselectivo com preferência pela reacção sin-Mannich 3:1 quando o substituto alquílico no aldeído é um grupo metilo ou 19:1 quando o grupo alquilo é o grupo pentil muito maior. Dos dois possíveis adutos de sin sin (S,S) ou (R,R) a reação também é enantioseletiva com preferência para o aduto (S,S) com excesso enantiomérico maior que 99%. Esta estereoseletividade é explicada no esquema abaixo.

Proline entra num ciclo catalítico reagindo com o aldeído para formar uma enamina. Os dois reagentes (imina e enamina) alinham para a reação de Mannich com o ataque facial de Si do imina pela Si-face do enamina-aldeído. O alívio da estirpe esterica dita que o resíduo alquílico R da enamina e o grupo imina são antiperiplanares na abordagem que bloqueia no modo sinusal de adição. A enantioselectividade é ainda controlada pela ligação de hidrogénio entre o grupo prolina ácido carboxílico e o imine. O estado de transição para a adição é um anel de nove membros com conformação de cadeira com ligações simples parciais e ligações duplas. O grupo de prolina é convertido de volta ao aldeído e um único (S,S) isômero é formado.

Por modificação do catalisador de prolina para ele também é possível obter adutos anti-Mannich.

Um grupo metilo adicional ligado à prolina força uma abordagem específica da enamina e o estado de transição agora é um anel com 10 membros com adição em anti-modo. A diasterelectividade é pelo menos anti:syn 95:5 independentemente do tamanho do grupo alquilo e o enantiómero (S,R) é preferido com pelo menos 97% ee.