Tabela I.

Apesos característicos ao exame físico

-Desperdício e perda de gordura vestibular

-Desperdício de gordura periférica (da face, armas, ombros, coxas e nádegas)

-Hipertrofia da gordura do pescoço (dorsocervical fat pad) (visto também na síndrome de Cushing)

-A circunferência do pescoço expande-se

-Hipertrofia do peito

-Resultados do acúmulo de gordura visceral abdominal com adiposidade truncal central

-Lipomas púbicos ocorrem em alguns pacientes

-Lipomatoses

Resistência à insulina

-Hiperlipidemia

Quem está em risco de desenvolver esta doença?

O risco de desenvolver uma das formas de lipodistrofia é dependente do subtipo. As formas congênitas generalizadas e parciais são herdadas de forma autossômica recessiva e são extremamente raras (estimadas em 1 em 10 a 15 milhões).

-Patientes com síndromes metabólicas

-Pessoas idosas

-Mulheres: aumento de gordura abdominal e mamária, homens: aumento de gordura nos braços e pernas

-Os brancos estão em maior risco.

-Comprimento e gravidade da infecção pelo HIV

-Pessoas com índices de massa corporal mais elevados

-Certos medicamentos

-Trauma

Qual é a Causa da Doença?

Etiologia

Avidência sugere que a lipodistrofia está associada à toma simultânea de inibidores de transcriptase reversa de nucleósidos (NRTIs) e de inibidores de protease (IPs). O nível de cortisol é elevado mas não tão elevado como na síndrome de Cushing. O HIV causa resistência à insulina, o que interfere com o metabolismo da glicose. A lipodistrofia pode ser uma complicação de viver com uma infecção pelo HIV a longo prazo.

Patofisiologia

Embora os mecanismos precisos subjacentes a esta síndrome não sejam bem reconhecidos, várias hipóteses baseadas em estudos in vitro e humanos podem explicar a patogénese das alterações:

-Inibição da gama de DNA polimerase mitocondrial.

-Inibição do metabolismo lipídico

-Prevenção do desenvolvimento de adipócitos.

-Diminuição da sensibilidade à insulina e disfunção das células beta em pacientes com lipodistrofia associada ao HIV

-Níveis circulantes de hormônios secretados pelo tecido adiposo como leptina e adiponectina (reduzidos em pacientes com lipodistrofia)

Implicações e Complicações Sistêmicas

-Pancreatite causada por hipertrigliceridemia

-Estado Protrombótico com potencial aumento de riscos: Aumento do risco de doença cardiovascular, acidente vascular cerebral

-Diabetes

Doença hepática incluindo cirrose

Retardo mental

Doenças auto-imunes parecem ter uma maior incidência de lipodistrofia, especialmente dermatomiosite juvenil.

-Glomerulonefrite em 20% dos pacientes com lipodistrofia parcial adquirida. Isto está associado ao aumento dos níveis do fator nefrítico C3, que é responsável pela diminuição dos níveis de C3.

A hemorragia gastrointestinal devido a varizes esofágicas também é importante para os pacientes com lipodistrofia parcial adquirida. É uma causa comum de morte nestes pacientes, especialmente na meia-idade.

-Hiperinsulinemia e resistência à insulina caracterizam a lipodistrofia generalizada. A hiperlipemia geralmente precede a diabetes.

Uma nova mutação do gene Berardinelli-Seip lipodistrofia congênita tipo 2, E189X, tem sido descrita em uma família chinesa com uma criança com lipodistrofia generalizada congênita e diabetus mellitus precoce.

-Acanthosis nigricans (AN) em graus variados provavelmente é um achado constante nas formas adquirida e congênita.

-Osteopenia da coluna lombar resulta do aumento do acúmulo de gordura visceral, e dor no pescoço resulta do acúmulo de gordura dorsocervical, especialmente na lipodistofia do HIV

Opções de tratamento

O tratamento depende da causa da lipodistrofia.

Tratamentos diferentes têm sido utilizados, tais como lipoaspiração como método invasivo, e massagem mecânica, mesoterapia, carboxiterapia, laser ou radiofrequência e técnicas de luz infravermelha, drenagem linfática manual e manipulação de massagem conectiva como métodos não invasivos ou minimamente invasivos. Estas técnicas têm sido utilizadas com poucas evidências de que qualquer uma destas terapias seja eficaz, especialmente na lipodistrofia localizada.

-A dieta pobre em gorduras e exercício

-Managing diabetes and high cholesterol

-Changes in anti-HIV medications

-Educação do paciente sobre a doença e suas complicações associadas

Abordagem terapêutica ideal para esta doença

Depende da causa e do tipo da lipodistrofia.

Hormônio adipocitário secretado, tem sido usado na lipodistrofia severa e tem melhorado significativamente as anormalidades metabólicas.

Tratamento com metreleptina tem sido bem tolerado, mas ainda não foi aprovado em uso clínico.

Tiazolidinediones têm sido usadas nos vários tipos de lipodistrofia.

Se o ganho de gordura foi na parte inferior do corpo, um único relato sugeriu um efeito benéfico do tratamento com rosiglitazona na distribuição da gordura na lipodistrofia adquirida. Entretanto, a rosiglitazona pode potencialmente causar um risco aumentado de infarto do miocárdio e mortes relacionadas à saúde, de acordo com a meta-análise. A Food and Drug Administration (FDA) está a exigir o desenvolvimento de um programa de acesso restrito para a rosiglitazona sob uma estratégia de avaliação e mitigação de risco em 2010. Também se houve um problema, procedimentos de tratamento padrão para o manejo da doença renal devem ser seguidos, especialmente na lipodistrofia adquirida.

O FDA aprovou a injeção de acetato de tesamorelina (análogo sintético do fator de crescimento hormonal) como o primeiro e único tratamento indicado para reduzir o excesso de gordura abdominal em pacientes infectados pelo HIV com lipodistrofia. (O tratamento com tesamorelina está contra-indicado em pacientes com ruptura do eixo hipofisectomia, hipopituitarismo, ou tumor/cirurgia da hipófise; malignidade ativa; ou gravidez e em pacientes com hipersensibilidade conhecida à tesamorelina e/ou manitol.)

Na lipodistrofia parcial adquirida, têm sido utilizados biguanídeos e tiazolidinídeos no tratamento do estado insulino-resistente e em casos de intolerância à glicose relacionada ao HIV.

Metreleptina analógico-leptina reduz os níveis de glicemia e triglicérides.

Tesamorelina foi recentemente aprovada para redução do tecido adiposo visceral na lipodistrofia associada ao HIV

A cirurgia pode ser uma opção de tratamento, mas o principal objetivo da cirurgia é cosmético.

Baixo teor de gordura e dieta rica em carboidratos (de acordo com os níveis de triglicérides). Exercícios regulares, especialmente exercícios aeróbicos, devem ser aconselhados para ajudar a melhorar o estado metabólico.

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Manejo da paciente

As pacientes têm que cuidar de sua dieta, exercícios e medicamentos adequados

-Preparação de partículas de ácido poli-láctico que são injetadas na submissão superficial, onde uma resposta fibrosa é desencadeada na lipodistrofia associada ao HIV

As pacientes com lipodistrofia associada ao HIV devem ser acompanhados a cada 3 a 6 meses, e avaliações laboratoriais devem ser realizadas se necessário.

-Na lipodistrofia progressiva, os pacientes devem ser seguidos para evidências de glomerulonefrite e lúpus eritematoso sistêmico.

Cenários clínicos incomuns a serem considerados no tratamento de pacientes

Existem muitas doenças genéticas que são incomuns, mas que precisam ser mencionadas. Tais pacientes requerem uma equipe multidisciplinar de geneticistas, endocrinologistas e pediatras/ médicos de família/internos.

Leprachaunismo (síndrome de Donohue): Desordem autossômica recessiva rara, mutações no gene receptor de insulina, restrições de crescimento intrauterino e pós-natal, lipoatrofia, características faciais, acantose nigricans, homeostasia glicêmica anormal, resistência insulínica severa.

Síndrome de Keppen-Lubinsky: retardo de crescimento, lipodistrofia generalizada, pele facial fortemente aderente aos músculos e ossos subjacentes.

Síndrome de Werner: Desordem autossômica recessiva, aparência de envelhecimento precoce, catarata, diabetes mellitus, hipogonadismo, aterosclerose, nariz em forma de bico, rouquidão da voz, grisalho de cabelo, espessamento da pele.

SHORT syndrome: Doença congénita rara, queda de cabelo neurossensorial, lipodistrofia, retardamento do crescimento, hérnia inguinal, atraso na dentição, face triangular, anomalia de Rieger, depressão ocular.

Síndrome de SARYLD: Doença rara, diabetes lipoatrófico, displasia ectodérmica, anormalidades das extremidades, unhas e rins dos dentes, ausência de mama, escoliose.

Displasia mandibuloacral: Síndrome autossômica recessiva rara, retardo de crescimento pós-natal, lipodistrofia, hipoplasia mandibular, fechamento tardio da sutura craniana, clavículas displásicas, nariz em forma de bico, atrofia da pele das extremidades, acroosteólise, perda precoce dos dentes, anomalias craniofaciais, pigmentação cutânea mosqueada, contraturas articulares.

Síndrome de Cockayne: Desordem recessiva auotosomal rara caracterizada por falha de crescimento, início durante o segundo ano de vida, lipodistrofia, anormalidades oculares, microcefalia, fotossensibilidade, perda auditiva, retardo mental, envelhecimento precoce.

Distrofia muscular congênita: doença autossômica recessiva presente ao nascimento, fraqueza muscular, deformidades articulares.

E muitas outras

Qual é a Evidência?

Sattler, FR. “Perspective patogénese e tratamento da lipodistrofia: O que os clínicos precisam de saber”. Top HIV Med. vol. 16. 2008. pp. 127-33. (Este artigo resume uma apresentação sobre lipodistrofia feita por Fred R. Sattler, MD, num curso de Educação Médica Continuada da International AIDS Society-USA em Washington, DC, em Maio de 2008.)

Camacho, D, Pielasinski, U, Revelles, JM, Gonzales, M, Haro, R, Martin, L. ” Difusa lipoatrofia dos membros inferiores”. J Cutan Pathol. vol. 38. 2011. pp. 270-4. (Uma mulher de 76 anos que desenvolveu lipoatrofia difusa e simétrica dos membros inferiores após um extenso processo inflamatório afetando ambas as extremidades das coxas aos tornozelos. A avaliação histopatológica revelou uma paniculite lobular com infiltrado linfo-histiocitário, macrófagos espumosos e formação de granuloma lipofágico. A característica mais marcante neste paciente foi a apresentação clínica como um processo inflamatório difuso simétrico resultando em lipoatrofia dos membros inferiores.)

Bayrakci Tunay, V, Akbayrak, T, Bakar, Y, Kayihan, H, Ergun, N. “Efeitos da massagem mecânica, drenagem linfática manual e técnicas de manipulação do tecido conjuntivo na massa adiposa em mulheres com celulite”. JEADV. vol. 24. 2009. pp. 138-42. (Os objectivos deste estudo foram avaliar e comparar a eficácia de três diferentes técnicas de tratamento não invasivas sobre a massa adiposa e espessura de gordura regional das pacientes com celulite. Sessenta sujeitos foram randomizados em três grupos. Grupo 1 (n= 20) tratados com massagem mecânica (MM), grupo 2 (n= 20) tratados com drenagem linfática manual (MLD) e grupo 3 (n=20) tratados com técnicas de manipulação de tecido conjuntivo (CTM). Todas as técnicas de tratamento são eficazes em diminuir os valores de gordura regional dos pacientes com celulite.)

Milani, GB, Filho A’Dayr, N, João, SMA. “Correlação entre ângulo da lordose lombar e grau de lipodistrofia gynoide (celulite) em mulheres assintomáticas”. Clínicas. vol. 64. 2008. pp. 503-8. (O objetivo deste estudo foi correlacionar o grau de celulite com o ângulo de lordose lombar em mulheres assintomáticas. A análise sugere que não há correlação entre o grau de celulite e o ângulo da lordose lombar medido pelo método de Cobb.)

Rossi, ABR, Vergnanini, AL. “Celulite”: Uma revisão”. JEADV… vol. 14. 2000. pp. 251-62. (Gynoid lipodystrophy (cellulite) é um tópico extremamente controverso. A falta de conhecimento sobre fatores etiopatogênicos específicos, assim como o oportunismo de alguns profissionais e da mídia, tem alimentado o debate sobre a base científica desta condição. Este artigo revisa os aspectos clínicos, epidemiológicos, histopatológicos e terapêuticos da celulite.)

Troll, JG. “Approach to dyslipidemia, lipodystrophy, and cardiovascular risk in patients with HIV infection”. Curr Atheroscler Rep. vol. 13. 2010. pp. 51-6. (Esta revisão enfoca as preocupações metabólicas e cardiovasculares associadas ao tratamento do HIV e do HIV, incluindo dislipidemias, síndromes de lipodistrofia, disfunções endoteliais e eventos metabólicos associados, como a resistência à insulina.)

Pirmohamed, M. “Clinical management of HIV associated lipodystrophy”. Curr Open Lipidol. vol. 20. 2009. pp. 309-14. (Este artigo fornece uma atualização sobre as últimas descobertas das diferentes estratégias de manejo clínico que têm sido utilizadas em pacientes com lipodistrofia.)

Fiorenza, CG, Chou, SH, Mantzoros, CS. “Lipodistrofia”: Fisiopatologia e avanços no tratamento”. Nat Rev Endocrinol. vol. 7. 2011. pp. 137-50. (Os níveis circulantes de hormônios secretados pelo tecido adiposo, como leptina e adiponectina, são grandemente reduzidos em subpopulações distintas de pacientes com lipodistrofia.)

Cao, H, Hegele, RA. “Mutação da lamina nuclear A/C R482Q em famílias canadenses com lipodistrofia parcial familiar tipo Dunnigan”. Hum Mol Genet. vol. 9. 2000. pp. 109-12. (Este é o primeiro relato de uma mutação subjacente a uma desordem degenerativa do tecido adiposo e sugere que as mutações do LMNA poderiam estar subjacentes a outras doenças caracterizadas por degeneração celular do tipo de tecido e sítio anatômico específico)

Shastry, S, Delgado, MR, Dirik, E, Turkmen, M, Agarwal, AK, Garg, A. “Congenital generalized lipodystrophy, type 4 (CGL4) associated with myopathy due to novel PTRF mutations”. Am J Med Genet . vol. 152. 2010. pp. 2245-53. (Excelente revisão e discussão sobre a lipodistrofia congênita. Discute em profundidade os casos que eles descobriram com as mutações de PTRF. Revisa os defeitos genéticos básicos dos subtipos da lipodistrofia generalizada congênita.)

Herranz, P, de Lucas, R, Pérez-España, L, Mayor, M. “Lipodystrophy syndromes”. Dermatol Clin. vol. 26. 2008. pp. 569-78. (A melhor revisão geral das síndromes de lipodistrofia. Toca em todos os tipos principais e na maioria dos tipos menores. Atual e bem organizada.)

Jin, J, Cao, L, Zhao, Z, Shen, S, Kiess, W, Zhi, D. “Novel BSCL2 gene mutation E189X in Chinese congenital generalized lipodystrophy child with early onset diabetes mellitus”. Eur J Endocrinol. vol. 157. 2007. pp. 783-7. (O objetivo deste estudo foi analisar a variação gênica da lipodistrofia congênita Berardinelli-Seip tipo 2 (BSCL2) e1-acylglycerol-3-fosfato O-acyltransferase 2 (AGPAT2) em um menino chinês com CGL e sua família. E189X é uma nova mutação do gene BSCL2 que contribui para a formação do CGL em uma família de origem chinesa.)

Miehle, K, Stumvoll, M, Fasshauer, M. “”. Internista (Berl). vol. 52. 2011. pp. 362-73. (Na Alemanha, o tratamento com leptina para pacientes lipodistrofia com anomalias metabólicas graves é oferecido gratuitamente pela University Medicine Leipzig dentro de um programa de uso compassivo.)

Chong, AY, Lupsa, BC, Cochran, EK, Gorden, P. “Efficacy of leptin therapy in the different forms of human lipodystrophy”. Diabetologia. vol. 53. 2009. pp. 27-35. (Os objetivos deste estudo foram determinar se a reposição da leptina em pacientes com lipodistrofia melhora suas anormalidades metabólicas durante um período prolongado de tempo e se a terapia com leptina é eficaz nas diferentes formas de lipodistrofia. A reposição da leptina em pacientes com lipodistrofia leva a melhorias significativas e sustentadas no controle glicêmico e dislipidemia. A leptina é eficaz nas várias formas de lipodistrofia, sejam elas adquiridas ou herdadas, generalizadas ou parciais.)

Guettier, JM, Park, JY, Cochran, EK, Poitou, C, Basdevant, A, Meier, M. “Leptin therapy for partial lipodystrophy linked to a PPAR-gamma mutation”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 68. 2008. pp. 547-54. (Uma mulher de 36 anos com PL associada a uma mutação PPARG heterozigótica complicada por diabetes mal controlada e hipertrigliceridemia refratária grave foi inscrita num protocolo do National Institutes of Health (NIH) para avaliar o papel da leptina r-metHu na lipodistrofia. r-MetHu leptina é eficaz no tratamento de complicações metabólicas associadas à PL devido a mutações PPARG. No contexto de trabalhos publicados anteriormente, nossos achados sugerem que a resposta à leptina r-MetHu é independente da etiologia na lipodistrofia.)

Walker, UA, Kirschfink, M, Peter, HH. “Melhoria da lipodistrofia parcial adquirida com rosiglitazona apesar da ativação contínua do complemento”. Rheumatology (Oxford). vol. 42. 2003. pp. 393-4. (Uma paciente feminina de 20 anos de idade apresentava tecido adiposo subcutâneo praticamente ausente nas bochechas, no tronco e nas extremidades superiores, enquanto que a distribuição de gordura era normal nos quadris e nas extremidades inferiores. Este caso ilustra que a lipodistrofia parcial adquirida com C3Nef detectável e ativação do complemento pode ocorrer sem glomerulonefrite concomitante e desarranjos metabólicos. A lipoatrofia pode ser tratada cosmeticamente com agonistas PPAR-gama apesar da ativação contínua do complemento, demonstrando alguma capacidade regenerativa do tecido adiposo nesta condição.)

Nissen, SE, Wolski, K. “Efeito da rosiglitazona sobre o risco de infarto do miocárdio e morte por causas cardiovasculares”. N Engl J Med. vol. 356. 2007. pp. 2457-71. (Realizaram pesquisas na literatura publicada, no site da Food and Drug Administration e num registro de ensaios clínicos mantido pelo fabricante do medicamento (GlaxoSmithKline). Os critérios para inclusão em nossa meta-análise incluíram uma duração de estudo de mais de 24 semanas, o uso de um grupo controle randomizado não recebendo rosiglitazona, e a disponibilidade de dados de desfecho para infarto do miocárdio e morte por causas cardiovasculares. De 116 estudos potencialmente relevantes, 42 estudos preencheram os critérios de inclusão. A rosiglitazona foi associada a um aumento significativo no risco de infarto do miocárdio e a um aumento no risco de morte por causas cardiovasculares que tinham significado limítrofe. Este estudo foi limitado pela falta de acesso aos dados originais da fonte, o que teria permitido uma análise de tempo para o evento. Apesar dessas limitações, pacientes e provedores deveriam considerar o potencial para efeitos cardiovasculares adversos graves do tratamento com rosiglitazona para diabetes tipo 2.)