Alisun Bonville, ND

Leaky Gut, ou seja, aumento da permeabilidade intestinal, é um termo que recebe muita atenção nos blogs e anúncios de saúde nos dias de hoje. Muitos americanos estão curiosos sobre o aumento da permeabilidade intestinal e acreditam que ele seja um fator que contribui para seus problemas de saúde. O intestino delgado pode ser definido como aumento da permeabilidade intestinal, ou um distúrbio intestinal funcional no local de absorção de nutrientes, conhecido como borda da escova, no intestino delgado proximal. As causas do aumento da permeabilidade intestinal são numerosas, incluindo infecções intestinais, hipercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO) e disbiose bacteriana, alergias e intolerâncias alimentares, uso de medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs), stress, baixo ácido estomacal e alta ingestão de açúcar ou álcool. Os sintomas de vazamento intestinal também são abrangentes e estão frequentemente relacionados a outras comorbidades, como a síndrome do intestino irritável (SII) e infecções gastrointestinais (IG). Na maioria dos contextos clínicos, o intestino com vazamento não é considerado um diagnóstico autônomo, sendo frequentemente investigado como causa subjacente de outros diagnósticos.

Permeabilidade intestinal aumentada tem sido implicada em muitas doenças crônicas, incluindo câncer, autismo e doenças auto-imunes. O aumento da permeabilidade intestinal também é um co-fator frequente em outras doenças GI, como a doença inflamatória intestinal (DII), a SII e a SIBO.

Correntemente, não há uma avaliação laboratorial clara de padrão ouro, confiável, econômica e de fácil execução para o aumento da permeabilidade intestinal; em vez disso, tem sido principalmente um diagnóstico clínico. Este artigo tem como objetivo educar os profissionais sobre formas eficazes de avaliar o aumento da permeabilidade intestinal. Para esse fim, vamos examinar os vários marcadores de diagnóstico atualmente disponíveis, e discuti-los à luz da fisiopatologia do intestino com vazamento.

Permeabilidade intestinal – Uma revisão

O revestimento do intestino delgado é uma camada mucosa unicelular que é a maior e mais importante superfície da membrana mucosa do corpo. A inflamação gastrointestinal e os danos na borda da escova permitem que as moléculas “vazem” diretamente para o tecido linfóide associado ao intestino (GALT) e a corrente sanguínea, o que ativa o sistema imunológico. Os danos na borda da escova podem resultar em má absorção de nutrientes, disbiose bacteriana e inflamação, que podem ser fatores contribuintes em muitos processos de doenças crônicas, inclusive:

• Todas as doenças auto-imunes (por exemplo, doença celíaca, artrite reumatóide, lúpus, diabetes tipo 1)
• Doenças endócrinas (por exemplo, síndrome do ovário policístico), tipo 2 diabetes)
• Desordens neurológicas (por exemplo, doença de Parkinson, esclerose múltipla, esquizofrenia)
• Doenças cardiovasculares
• Algias e asma
• Todos os distúrbios gastrointestinais (por exemplo IBS, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença celíaca)
• Doença neoplásica

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• Doenças inflamatórias (por exemplo, artrite e outras causas de dores articulares)
• Infecções crônicas

A barreira intestinal atua para absorver nutrientes e água através de 2 mecanismos distintos: absorção intra/transcelular e absorção paracelular. Estes mecanismos dependem de um sistema de proteínas celulares complexas. Quando funcionando corretamente, o sistema de transporte intracelular e as junções paracelulares apertadas garantem que somente moléculas apropriadas, como água e nutrientes, possam passar para o GALT e para a corrente sanguínea. O mecanismo de absorção transcelular depende do transporte baseado no gradiente ou do transporte ativo por membrana para trazer as moléculas para dentro e para fora das células intestinais. O transporte paracelular usa o sistema citosquelético actina-miosina e 3 estruturas paracelulares chamadas desmosomas, junções aderentes, e junções apertadas, para prevenir ou permitir a passagem de moléculas entre as células intestinais.1 Acredita-se que moléculas menores passam através da barreira intestinal via transporte ativo trancelular, enquanto moléculas maiores passarão paracelularmente.

Muita pesquisa tem focado na importância particular dos mecanismos de transporte paracelular e seu papel no aumento da permeabilidade intestinal. As proteínas paracelulares foram originalmente pensadas para agir como cimento, aderindo firmemente as células intestinais juntas em todos os momentos para criar uma barreira intestinal confortável. Sabemos agora que a junção apertada é um espaço dinâmico que se pode adaptar às necessidades de absorção do organismo. As junções paracelulares entre as células intestinais mudam dramaticamente de tamanho em resposta ao modulador, a zonulina, sendo as junções apertadas as mais sensíveis a esta proteína.2

Zonulina

Zonulina regula estas junções apertadas no intestino delgado agindo sobre a estrutura do citoesqueleto, a actomiosina, que muda de tamanho para criar espaço paracelular para acomodar macromoléculas – um resultado de estimulação fisiológica ou patológica.2 A secreção de zonulina é induzida pela presença de bactérias patogênicas, gliadina e doença celíaca.2 A permeabilidade intestinal aumenta rapidamente em resposta à zonulina, causando potencialmente um influxo de grandes macromoléculas para além da barreira. Esta ação é rápida e reversível.3 No outro lado da barreira intestinal está o GALT, pronto para responder a moléculas que requerem ação do sistema imunológico. Em um intestino delgado saudável, o GALT auxilia na promoção da tolerância em vez da ativação imune. Em uma situação patológica, o GALT pode, ao invés disso, montar uma resposta imunológica contra antígenos. A zonulina pode ser medida em um exame de sangue. Níveis elevados de zonulina indicam aumento da permeabilidade intestinal e uma borda de escova comprometida.2

LPS Anticorpos

Uma molécula que pode acessar o GALT quando a zonulina está elevada é o lipopolissacarídeo (LPS). O LPS é um componente de membrana de bactérias entéricas gram-negativas, que pode aumentar as citocinas pró-inflamatórias quando em altas quantidades no sangue.4 Uma borda de escova intacta impede a interação do LPS com o GALT, reduzindo assim o risco de inflamação sistêmica. Os anticorpos LPS encontrados no sangue refletem a interação do GALT com o LPS, podendo assim servir como um marcador útil na identificação de vazamento intestinal e sua gravidade.5

Anticorpos de actomiosina

Quando as junções apertadas estão comprometidas, o componente actomiosina fica exposto. Lembre-se de que a actomiosina mantém as junções apertadas. Quando as junções apertadas começam a vazar, a actomiosina exposta pode desencadear a produção de anticorpos para a actomiosina degradante. Estes anticorpos para actomiosina são facilmente medidos no sangue e podem ser um valioso marcador para detectar danos na mucosa que podem levar ao aumento da permeabilidade intestinal.6

Teste de Lactulose/Mannitol

Um teste mais antigo para permeabilidade intestinal é o teste de excreção urinária de lactulose e manitol (ou ramnose).7 Em vez de medir diretamente a permeabilidade intestinal, este teste reflete a quantidade e a proporção de açúcares grandes (lactulose) e pequenos (manitol ou ramnose) não metabolizados que são absorvidos passivamente no intestino e excretados na urina. Pensa-se que a lactulose reflete principalmente a absorção paracelular, enquanto o manitol ou ramnose reflete principalmente a absorção transcelular.8 Uma maior absorção desses açúcares é comumente encontrada em indivíduos com Crohn/IBD ou doença celíaca, e em usuários de AINEs, que tendem a aumentar a permeabilidade GI.9 O teste de lactulose/mannitol tem sido considerado o teste padrão para avaliar a permeabilidade aos GI durante pelo menos a última década; entretanto, as taxas de excreção podem variar muito dependendo da dosagem de açúcar, do momento da coleta, dos padrões individuais de excreção e da ingestão de AINEs.9 Devido a esta variabilidade, outros testes marcadores de permeabilidade intestinal podem ser mais precisos.

Anti-CdtB &Anti-Vinculin Abs

Anti-CdtB (toxina distendidora citoletal B) e o teste de anticorpos anti-vinculina está sendo usado atualmente para diagnosticar a SII-D (SII diarréica dominante), distinguindo-a da DII. Dada a freqüente associação entre a SII e o aumento da permeabilidade intestinal, estes testes de anticorpos também podem ser úteis para avaliar a permeabilidade intestinal. A CdtB é uma toxina produzida por muitas bactérias patogênicas que causam gastroenterite aguda.10 A vinculina é uma proteína citoplasmática que é importante na sinalização e adesão celular em muitos tecidos, incluindo o intestino delgado.11

Freqüentemente, após uma doença GI aguda, o organismo pode desenvolver anticorpos para a CdtB que podem reagir cruzadamente com a proteína de adesão celular do hospedeiro, vinculin, através de mímica molecular.12 Os anticorpos para a CdtB podem limpar a toxina, mas permanecem em circulação e reagem cruzada com vinculin no revestimento intestinal; isto pode continuar a causar danos muito tempo após o desaparecimento do fator agravante. Foi demonstrado que níveis aumentados de anticorpos anti-CdtB indicam a presença de SIBO-D; estes marcadores também podem indicar um aumento concomitante da permeabilidade intestinal.12 Além disso, os níveis de anticorpos circulantes para CdtB e vinculin foram mostrados em um modelo de rato para correlacionar com um diagnóstico de SIBO.10 Embora anti-vinculina e anti-CtdB não tenham sido avaliados para o diagnóstico de vazamento intestinal, tais estudos podem ser informativos, pois os níveis de anti-CtdB e anti-vinculina parecem ser úteis na avaliação tanto da gravidade quanto dos fatores causadores do aumento da permeabilidade intestinal.

Sumário

Utilizar marcadores laboratoriais específicos para avaliar o aumento da permeabilidade intestinal pode ser muito útil em um indivíduo com transtorno digestivo, diarréia ou constipação intestinal crônica. Os marcadores acima mencionados não só ajudam a diferenciar a SII da DII, doença celíaca e outros problemas digestivos, mas também oferecem uma visão das etiologias das doenças crônicas. De fato, muitos pacientes que sofrem de doenças gastrointestinais que apresentam resultados negativos para causas orgânicas de doenças gastrointestinais, apesar de serem sintomáticos, muitas vezes sentem uma sensação de alívio quando lhes é dito que a causa subjacente de sua doença crônica, ou mesmo sintomas gastrointestinais como constipação, diarréia ou dores abdominais, é uma fuga no intestino. Embora nenhum teste ainda seja considerado um padrão ouro claro para vazamento intestinal, juntos os testes acima podem diagnosticar com sucesso o aumento da permeabilidade intestinal e, assim, apontar um clínico para o tratamento apropriado.

1. Groschwitz KR, Hogan SP. Função da barreira intestinal: regulação molecular e patogênese da doença. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(1):3-20.
2. Fasano A. Implicações fisiológicas, patológicas e terapêuticas da modulação da barreira intestinal mediada pela zonulina: vida viva na borda da parede. Am J Pathol.2008;173(5):1243-1252.
3. Fasano A. Zonulina e sua regulação da função da barreira intestinal: a porta biológica para a inflamação, auto-imunidade e câncer. Revisão de Fisiol. 2011;91(1):151-175.
4. Guo S, Al-Sadi R, Said HM, Ma TY. Lipopolissacarídeo causa um aumento na permeabilidade da junção intestinal apertada in vitro e in vivo pela indução da expressão da membrana enterocitária e localização do TLR-4 e CD14. Am J Pathol. 2013;182(2):375-387.
5. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Permeabilidade intestinal – um novo alvo para a prevenção e terapia da doença. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
6. Vojdani A. Para a Avaliação da Permeabilidade Intestinal, o tamanho é importante. Altern Ther Health Med. 2013;19(1):12-24.
7. Hollander D. Permeabilidade Intestinal, Vias Intestinais e Distúrbios Intestinais. Curr Gastroenterol Rep.1999;1(5):410-416.
8. Grootjans J, Thuijls G, Verdam F, et al. Avaliação não invasiva da integridade da barreira e função do intestino humano. World J Gastrointest Surg. 2010;2(3):61-69.
9. Sequeira IR, Lentle RG, Kruger MC, Hurst RD. Padronizando o Teste de Permeabilidade do Manitol de Lactulose para Minimizar o Erro e Promover a Comparabilidade. PLoS Um. 2014;9(6):e99256. Disponível em: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0099256. Acesso em: 10 de outubro de 2017.
10. Pimentel M, Morales W, Pokkunuri V, et al. Autoimunity Links Vinculin to the Pathophysiology of Chronic Functional Bowel Changes following Campylobacter jejuni Infection in a Rat Model. Dig Dis Sci. 2015;60(5):1195-1205.
11. Carisey A, Ballestrem C. Vinculin, uma proteína adaptadora no controle da sinalização de adesão celular. Eur J Cell Biol. 2011;90(2-3):157-163.
12. Pimentel M, Morales W, Rezaie A, et al. Desenvolvimento e validação de um biomarcador para a síndrome do intestino irritável por diarreia em indivíduos humanos. PLoS Um. 2015;10(5):e0126438.

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Alisun Bonville, ND, doutorou-se em medicina naturopática pela NUNM em Portland, OR, em 2009. A Dra. Bonville praticou por 3 anos em Portland antes de retornar ao seu estado natal, Montana. Ela é a proprietária, diretora médica e diretora residente da Spring Integrative Health em Bozeman, MT. É uma próspera clínica privada que se concentra em distúrbios neuroendócrinos e saúde digestiva. A Dra. Bonville tem uma paixão por combinar a medicina convencional e funcional com uma autêntica cura para a natureza. Em seu tempo livre, ela está seguindo um treinamento de professor de nível 1 em Kundalini yoga, e adora passar um tempo na natureza selvagem da MT com seus 2 filhos e marido.