AVISOS

Incluído como parte da seção “PRECAUÇÕES”

PRECAUÇÕES

Anaphylaxis

Antes de ensaios clínicos pré-marketing, a anafilaxia foi relatada com uma freqüência de 6.5% (8/123) dos pacientes tratados com KRYSTEXXA a cada 2 semanas e 4,8% (6/126) a cada 4 semanas de dosagem. Não houve casos de anafilaxia em pacientes que receberam placebo. A anafilaxia ocorreu geralmente dentro de 2 horas após o tratamento. Os critérios diagnósticos de anafilaxia foram o envolvimento de pele ou tecido mucoso e, ou comprometimento das vias aéreas, e/ou redução da pressão arterial com ou sem sintomas associados, e uma relação temporal com KRYSTEXXA ou injeção de placebo sem outra causa identificável. Manifestações incluem sibilância, edema peri-oral ou lingual, instabilidade orhemodinâmica, com ou sem erupção cutânea ou urticária. Casos ocorridos em pacientes em fase de pré-tratamento com uma ou mais doses de um anti-histamínico oral, um corticosteróide intravenoso e/ou acetaminofen. Esse pré-tratamento pode ter sintomas ou sinais de anafilaxia embotados ou obscurecidos e, portanto, a freqüência relatada pode ser uma subestimação.

KRYSTEXXA deve ser administrado em um ambiente de saúde por profissionais de saúde preparados para a anafilaxia por tomanagem. Os pacientes devem ser pré-tratados com anti-histamínicos e corticosteróides. A anafilaxia pode ocorrer com qualquer infusão, incluindo uma primeira infusão, e geralmente se manifesta dentro de 2 horas após a infusão. Os doentes devem ser monitorizados de perto durante um período de tempo apropriado para a anafilaxia após a administração do KRYSTEXXA. Os pacientes devem ser informados dos sintomas e sinais de anafilaxia e instruídos a procurar cuidados médicos imediatos caso a anafilaxia ocorra após a alta hospitalar.

O risco de anafilaxia é maior em pacientes cujo nível de ácido úrico aumenta para acima de 6 mg/dL, particularmente quando 2 níveis consecutivos acima de 6 mg/dL são observados. Monitore o nível sérico de ácido úrico para infusões e considere a interrupção do tratamento se os níveis aumentarem para acima de 6 mg/dL. Devido à possibilidade de que o uso concomitante de terapia para baixar os níveis de ácido úrico oral e de KRYSTEXXA possa diminuir potencialmente o aumento dos níveis séricos de ácido úrico, recomenda-se que antes de iniciar o tratamento os doentes com KRYSTEXXA interrompam os medicamentos para baixar os níveis de ácido úrico oral e não instituam uma terapia com agentes que baixem os níveis de ácido úrico oral enquanto tomam KRYSTEXXA.

Reacções de infusão

Durante ensaios clínicos controlados antes da comercialização, foram relatadas reacções de infusão em 26% dos pacientes tratados com KRYSTEXXA 8 mg a cada 2 semanas, e 41% dos pacientes tratados com KRYSTEXXA 8 mg a cada 4 semanas, em comparação com 5% dos pacientes tratados com placebo. Estas reacções de infusão ocorreram em pacientes em pré-tratamento com um anti-histamínico oral, corticosteróide intravenoso e/ou acetaminofeno. Este pré-tratamento pode ter sintomas ou sinais de reacções de infusão embotados ou obscurecidos, pelo que a frequência relatada pode ser uma subestimação.

Manifestações destas reações incluíram urticária (freqüência de 10,6%), dispnéia (freqüência de 7,1%), desconforto torácico (freqüência de 9,5%), dor torácica (freqüência de 9,5%), eritema (freqüência de 9,5%) e prurido (freqüência de 9,5%). Estas manifestações sobrepõem-se aos sintomas da anafilaxia, mas num determinado paciente não ocorreram em conjunto para satisfazer os critérios clínicos de diagnóstico da anafilaxia. Pensa-se que as reacções de infusão resultam da libertação de vários mediadores, tais como as citocinas. As reacções de infusão ocorreram em qualquer altura durante um tratamento com aproximadamente 3% a ocorrer com a primeira infusão, e aproximadamente 91% ocorreram durante o momento da infusão.

KRYSTEXXA devem ser administradas num ambiente de cuidados de saúde por prestadores de cuidados de saúde preparados para reacções de infusão de tomanásia. Os pacientes devem ser pré-tratados com anti-histamínicos e corticosteróides.KRYSTEXXA deve ser infundido lentamente durante não menos de 120 minutos. No caso de uma infusão, a infusão deve ser desacelerada, ou parada e reiniciada a um ritmo mais lento.

O risco de reação de infusão é maior em pacientes cujo nível de ácido úrico aumenta para acima de 6 mg/dL, particularmente quando 2 níveis consecutivos acima de 6 mg/dL são observados. Monitore o nível sérico de ácido úrico para infusões e considere a interrupção do tratamento se os níveis aumentarem para acima de 6 mg/dL. Uma vez que a possibilidade de o uso concomitante de uma terapia de redução do teor de ácido úrico por via oral e de KRYSTEXXA pode potencialmente diminuir o aumento dos níveis séricos de ácido úrico, recomenda-se que, antes de iniciar o tratamento com KRYSTEXXA, os doentes continuem a tomar medicamentos que reduzam o teor de ácido úrico por via oral e não instituam uma terapia com agentes que reduzam o teor de ácido úrico por via oral enquanto tomam KRYSTEXXA.

G6PD Deficiência associada a hemólise e metemoglobinemia

Reacções hemolíticas e metemoglobinemia com risco de vida têm sido relatadas com pacientes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). Devido ao risco de hemólise e de metemoglobinemia, não administrar KRYSTEXXA a pacientes com deficiência de G6PD. Testar os pacientes em risco de deficiência de G6PD antes de iniciar o tratamento com KRYSTEXXA. Por exemplo, pacientes de África, Mediterrâneo (incluindo Europa do Sul e Médio Oriente) e ascendência do Sul da Ásia estão em risco aumentado de deficiência de G6PD.

Febre da gota

Durante o período de tratamento controlado com KRYSTEXXA ou placebo, as frequências das crises de gota foram altas em todos os grupos de tratamento, mas mais ainda com o tratamento de KRYSTEXXA durante os primeiros 3 meses de tratamento, e diminuíram nos 3 meses subsequentes de tratamento. As percentagens de pacientes com qualquer erupção cutânea nos primeiros 3 meses foram de 74%, 81% e 51%, para o KRYSTEXXA 8 mg a cada 2 semanas, KRYSTEXXA 8 mg a cada 4 semanas, e placebo, respectivamente. As porcentagens de pacientes com qualquer tipo de inflamação nos 3 meses subsequentes foram de 41%, 57% e 67%, para o KRYSTEXXA 8 mg a cada 2 semanas,o KRYSTEXXA 8 mg a cada 4 semanas, e o placebo, respectivamente. Os doentes receberam profilaxia da gota com colchicina e/ou anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) com início pelo menos uma semana antes de receberem KRYSTEXXA.

Farejas de gota podem ocorrer após o início do KRYSTEXXA. Um aumento das crises de gota é frequentemente observado após o início da terapia anti-hiperúrica, devido à alteração dos níveis séricos de ácido úrico, resultando na mobilização do urato a partir de depósitos tecidulares. A profilaxia da gota com um anti-inflamatório não esteróide (AINE) ou colchicina é recomendada a partir de pelo menos 1 semana antes do início da terapia com KRYSTEXXA e com duração mínima de 6 meses, a menos que seja medicamente contra-indicado ou não tolerado.O KRYSTEXXA não necessita de ser interrompido por causa de uma crise de gota. A exacerbação da gota deve ser acompanhada de um lamento simultâneo, conforme apropriado para o paciente individual .

Insuficiência cardíaca congestiva

KRYSTEXXA não foi formalmente estudada em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, mas os somepatistas nos ensaios clínicos sofreram exacerbação. Dois casos de insuficiência cardíaca congestiva -exacerbação ocorreram durante os ensaios em pacientes que receberam tratamento com KRYSTEXXA 8 mg por cada 2 semanas. Não foram relatados casos em pacientes tratados com placebo. Quatro sujeitos tiveram exacerbação da insuficiência cardíaca congestiva pré-existente ao receberem KRYSTEXXA 8 mg a cada 2 semanas durante o estudo de extensão de marca aberta.

Cuidado com o uso de KRYSTEXXA em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva e monitorar os pacientes de perto após a infusão.

Re-tratamento com KRYSTEXXA

Não existem dados de ensaios controlados sobre a segurança e eficácia do novo tratamento com KRYSTEXXA após a interrupção do tratamento por mais de 4 semanas. Devido à imunogenicidade do KRYSTEXXA, os pacientes que recebem um novo tratamento podem correr um risco acrescido de anafilaxia e reacções de infusão, pelo que os pacientes que recebem um novo tratamento após um intervalo sem fármacos devem ser cuidadosamente monitorizados.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Imparidade da fertilidade

Não foram realizados estudos a longo prazo com animais para avaliar o potencial carcinogênico da pegloticase.

Não foi avaliado o potencial genotóxico da pegloticase.

Não houve evidência de comprometimento da fertilidade em doses de pegloticase de até 40 mg/kg (aproximadamente 50 vezes o MRHD na base de mg/m2) a cada dois dias em ratos.

Uso em populações específicas

Pregnância

Resumo do risco

Não há estudos adequados e bem controlados de KRYSTEXXA em mulheres grávidas.Com base em estudos de reprodução animal, não foram observadas anormalidades estruturais quando a pegloticase foi administrada por injeção subcutânea a ratos e coelhos prenhes durante o período de organogênese atdoses até 50 e 75 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada (MRHD). Foram observadas diminuições no peso do feto e do corpo dos filhotes em aproximadamente 50 e 75 vezes a DRA, respectivamente.

Todas as gestações têm um risco de defeito de nascença, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo em gravidezes clínicas reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Dados

Dados Animais

Em 2 estudos de desenvolvimento embrionáriofetal separados, ratos e coelhos grávidos receberam pegloticasedura do período de organogênese em doses de até aproximadamente 50 e 75 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD), respectivamente (em uma base mg/m2 em doses maternas de até 40 e 30 mg/kg duas vezes por semana, em ratos e coelhos, respectivamente). Nenhuma evidência de anormalidades estruturais foi observada em ratos ou coelhos. Entretanto, foram observadas diminuições no peso médio do feto e dos filhotes em aproximadamente 50 e 75 vezes o MRHD em ratos e coelhos, respectivamente (na base de amg/m2 em doses maternas de até 40 e 30 mg/kg a cada dois dias, em ratos e coelhos, respectivamente). Não foram observados efeitos no peso médio do corpo fetal em aproximadamente 10 e 25 vezes o MRHD em ratos e coelhos, respectivamente (em base de mg/m2 em doses maternas de até 10mg/kg duas vezes por semana, em ambas as espécies).

Lactação

Resumo do risco

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Portanto, o KRYSTEXXA não deve ser usado durante a amamentação, a menos que o benefício claro para a mãe possa superar o risco desconhecido para o recém-nascido/infante.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do KRYSTEXXA em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade ainda não foi estabelecida.

Uso Geriátrico

Do número total de pacientes tratados com KRYSTEXXA 8 mg a cada 2 semanas nos estudos de controle, 34% (29 de 85) tinham 65 anos de idade ou mais e 12% (10 de 85) tinham 75 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes mais velhos e mais jovens, mas não se pode descartar uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos. Não é necessário ajuste de dose para pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Imparidade renal

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal. Um total de 32% (27 de 85) dos pacientes tratados com KRYSTEXXA 8 mg a cada 2 semanas tiveram um clearance de creatinina de ≤62.5mL/min. Não foram observadas diferenças globais na eficácia.