Abstract
Una donna giapponese sana di 45 anni ha sviluppato versamento pleurico destro, ascite e una massa pelvica. La salpingo-ovariectomia bilaterale ha risolto il versamento pleurico e l’ascite. L’esame istopatologico delle ovaie ha mostrato tumori di Krukenberg bilaterali con carcinoma a cellule ad anello con castone (SRCC). Test approfonditi tra cui l’endoscopia gastrointestinale superiore e inferiore e l’imaging del corpo intero non hanno rilevato la lesione primaria. Sei mesi dopo la salpingo-oforectomia bilaterale, il paziente ha sviluppato lesioni ossee osteoblastiche multiple nella spina dorsale, nel bacino e nei femori. Una biopsia del midollo osseo ha mostrato SRCC. Abbiamo somministrato quattro cicli di S-1 e cisplatino, con conseguente contrazione delle lesioni osteoblastiche; è rimasta stabile per un anno. Poi, ha sviluppato una coagulazione intravascolare disseminata con progressione della malattia nelle ossa. Anche se è stata trattata con paclitaxel, la coagulazione intravascolare disseminata è progredita, ed è morta in un mese. Durante l’autopsia, l’esame microscopico ha rivelato quattro focolai di SRCC gastrico intramucoso e una mucosa gastrica macroscopica sana.
1. Introduzione
I tumori metastatici dell’ovaio sono comuni e rappresentano circa il 7-21% di tutti i tumori ovarici maligni. Un tumore di Krukenberg si riferisce generalmente a un carcinoma metastatico dell’ovaio ed è caratterizzato dalla presenza di cellule ad anello di sigillo piene di mucina che rappresentano almeno il 10% del tumore. Secondo uno studio su una grande serie di tumori di Krukenberg, i tumori primari comprendono il gastrico (76%), il colon-retto (11%), il seno (4%), le vie biliari (3%) e altri (6%). Poiché la gestione e la prognosi variano a seconda del tumore primario, identificare la lesione primaria è importante. Tuttavia, in molti casi, il tumore primario non può essere trovato fino alla diagnosi di un tumore di Krukenberg e, occasionalmente, non viene mai trovato. Questi casi sono diagnosticati con un “tumore primario di Krukenberg”. Quando il tumore primario non viene trovato, la distinzione tra un tumore metastatico da un cancro occulto e un tumore primario di Krukenberg è difficile. In questo caso, il trattamento è guidato dai risultati istopatologici.
Descriviamo un paziente con un tumore metastatico di Krukenberg causato da un tumore gastrico primario occulto che è stato trovato durante un’autopsia.
2. Presentazione del caso
Una donna giapponese di 45 anni, che era portatrice sana e asintomatica del virus dell’epatite B, ha visitato il nostro ospedale nel luglio 2011 lamentando una massa addominale inferiore. Non prendeva alcun farmaco e non aveva allergie note ai farmaci. Suo padre aveva avuto un cancro al colon.
All’esame fisico, è apparsa come una donna sana e magra. Il suo peso era di 43,3 kg, la pressione sanguigna 94/60 mmHg, la frequenza del polso 70 battiti al minuto, la frequenza respiratoria 18 respiri al minuto e la temperatura corporea 36,5°C. C’era una grande massa non sensibile e palpabile nell’addome inferiore. I risultati di laboratorio erano irrilevanti con l’eccezione di un elevato livello di CA125 (117 U/mL). Il CEA (2,1 ng/mL) e il livello CA19-9 (14,3 U/mL) erano normali. La tomografia computerizzata (TC) del torace, dell’addome e della pelvi ha mostrato una massa ovarica sinistra di 28 × 22 × 5 cm, versamento pleurico destro e ascite (Figure 1(a) e 1(b)).
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E’ stata fatta una diagnosi provvisoria di sindrome di Meigs, ed è stata sottoposta a salpingo-oforectomia bilaterale (BSO) con risoluzione del versamento pleurico e dell’ascite. All’esame istopatologico del campione resecato, le ovaie sinistra e destra erano 15,5 × 12 × 8 cm e 5,5 × 4,5 × 3,5 cm, rispettivamente (Figure 2(a) e 2(b)). I risultati dell’analisi microscopica di entrambe le ovaie hanno mostrato una proliferazione invasiva di un carcinoma a cellule ad anello con prominente invasione linfovascolare all’interno dello stroma desmoplastico (Figure 2(c) e 2(d)). L’analisi immunoistochimica ha rivelato che queste cellule tumorali sono risultate positive per CK7, CK20 (debolmente), MUC5AC, MUC6, CDX2 (in modo irregolare), CEA e CA19-9 e negative per MUC2, ER e PgR.
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Anche se i risultati istopatologici erano coerenti con metastasi da un adenocarcinoma gastrico, non c’erano segni di un cancro gastrico. La ripetizione dell’endoscopia esofago-gastro-duodenale ha mostrato solo una mucosa gastrica atrofica, ma non c’erano altre aberrazioni della mucosa che sarebbero state suggestive di un cancro gastrico precoce o lesioni suggestive di un cancro gastrico avanzato. Una biopsia casuale ha mostrato solo una gastrite cronica senza cellule tumorali. Per escludere qualsiasi altro possibile tumore maligno, abbiamo eseguito più test come segue: colonscopia, risonanza magnetica (MRI) e CT di una fetta sottile del pancreas e dell’albero biliare, ultrasonografia del seno e risonanza magnetica del seno, ma i risultati erano tutti negativi. La paziente era sotto osservazione senza trattamento sistemico. Sei mesi dopo il BSO, ha sviluppato lesioni osteoblastiche multiple asintomatiche sulle vertebre, sull’osso pelvico e sui femori bilaterali. Una biopsia del midollo osseo ha mostrato un’infiltrazione sparsa di cellule ad anello con castone (Figure 3(a) e 3(b)).
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L’abbiamo trattata con un regime standard giapponese di cancro gastrico con cisplatino (60 mg/m2 al giorno 8) e S-1 (80 mg/m2 al giorno 1-21) per quattro cicli, e queste lesioni osteoblastiche si sono leggermente ridotte. Dopo circa un anno di malattia stabile, ha sviluppato un forte dolore alla schiena. Gli esami di laboratorio hanno mostrato una diminuzione del livello di emoglobina (7.6 g/dL), del numero di piastrine (4.2 × 104/μL) e del livello di fibrinogeno (43 mg/dL). C’erano schistociti su uno striscio di sangue periferico. Il tempo di protrombina (INR 1,62) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (38,9 s) erano prolungati, e il livello di D-dimero (>36,0 μg/mL) era elevato. Il complesso plasmina-α2-inibitore della plasmina (20,4 μg/mL), il complesso trombina-antitrombina (>60,0 ng/mL) e i livelli di lattato deidrogenasi (814 IU/L) erano sostanzialmente elevati. La TAC ha rivelato la progressione di metastasi ossee multiple. Le è stata diagnosticata una coagulazione intravascolare disseminata (CID) con progressione del carcinoma. È stata trattata con paclitaxel (80 mg/m2 settimanalmente) come seconda linea e supporto ematico, ma è morta in un mese con la progressione della CID.
L’autopsia ha rivelato quanto segue. All’esame macroscopico, la mucosa gastrica era erosiva, ma non c’era alcun tumore (Figura 4(a)). Tuttavia, con un’ampia ricerca microscopica meticolosa (sezioni preparate da 89 blocchi) dello stomaco, siamo stati in grado di rilevare quattro piccoli focolai di SRCC all’interno della mucosa atrofica nella curvatura maggiore e minore del corpo gastrico inferiore (Figura 4(b)). Il diametro di tutte e quattro le lesioni era inferiore a 1 mm. Anche se l’invasione linfatica non è stata vista, i vasi linfatici sono stati trovati vicino all’epitelio superficiale. L’analisi immunoistochimica (IHC) ha rivelato che queste cellule tumorali sono risultate positive per CK7, CK20 (debolmente), MUC5AC, CEA, e CA19-9 e negative per MUC2, MUC6, e CDX2. Il midollo osseo della colonna vertebrale, dello sterno e dell’osso iliaco era ampiamente colpito dal cancro. C’erano anche metastasi linfonodali diffuse nelle regioni di Virchow, ilare polmonare e perigastrica, peripancreatica e retroperitoneale. C’erano metastasi linfangitiche nel polmone e l’infiltrazione delle cellule tumorali della cervice uterina con dilatazione dei ventricoli cardiaci bilaterali, congestione epatica, necrosi del midollo osseo, erosioni emorragiche multiple dell’intero tratto gastrointestinale, danno alveolare diffuso dei polmoni e gonfiore del rene. Questi risultati erano indicativi di insufficienza cardiaca congestizia, shock e CID.
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3. Discussione
Abbiamo gestito un caso di tumore di Krukenberg. Abbiamo identificato SRCC gastrici intramucosi durante l’autopsia. Questi piccoli tumori sono stati ritenuti l’origine del tumore di Krukenberg perché l’esame postmortem non ha mostrato nessun altro tumore primario oltre a quello nello stomaco. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo rapporto di un tumore di Krukenberg gestito in base al presupposto dell’esistenza di un carcinoma gastrico occulto, che è stato successivamente dimostrato durante l’autopsia.
Per identificare la sede primaria, abbiamo eseguito test approfonditi, compresa una ripetuta endoscopia esofago-gastro-duodenale, ma questi risultati erano tutti negativi. Infatti, i tumori trovati durante l’autopsia erano considerevolmente piccoli per essere rilevati macroscopicamente.
Anche se diversi metodi non ci hanno aiutato a identificare il sito primario, alcune caratteristiche hanno suggerito che questo caso era un tumore metastatico da un sito primario nello stomaco. I tumori ovarici avevano alcune caratteristiche rilevanti, come la componente a cellule ad anello con castone, la bilateralità, un aspetto nodulare all’esame macroscopico e un’estesa invasione linfovascolare. Uno studio ha dimostrato che queste caratteristiche sono specifiche di un tumore ovarico metastatico. Inoltre, la colorazione immunoistochimica del tumore ovarico (CDX2, CK7, CK20, MUC5AC e MUC6 sono stati rilevati e MUC2 non è stato rilevato) ha favorito metastasi da un SRCC gastrico. Sulla base di queste osservazioni, abbiamo deciso di gestire la malattia come un carcinoma gastrico.
Un carcinoma gastrico intramucoso raramente metastatizza, ma alcuni rapporti hanno descritto un tumore di Krukenberg da un cancro gastrico precoce. C’è un case report di un tumore di Krukenberg causato da un tumore della mucosa gastrica di 3 mm di diametro. Il nostro caso riguarda una delle più piccole lesioni gastriche riportate finora come origine di metastasi ovariche. Il rischio di metastasi linfonodali in un carcinoma gastrico intramucoso indifferenziato è più alto che in un tipo differenziato (4,2% contro 0,4%). La gastrite atrofica come complicazione è anche un fattore di rischio di metastasi perché i capillari linfatici si avvicinano alla superficie della mucosa in tali pazienti e, di conseguenza, le cellule tumorali intramucose possono infiltrarsi più facilmente nei capillari linfatici. Nel nostro caso, i vasi linfatici erano vicini alle cellule tumorali vicino alla superficie della mucosa gastrica atrofica. L’aspetto istologico indifferenziato di questi carcinomi gastrici e l’atrofia della mucosa di fondo potrebbero aumentare la probabilità di metastasi.
I “tumori primari di Krukenberg” sono stati rivisti da Joshi . Un’autopsia che non ha scoperto alcun tumore primario tranne l’ovaio è servita come criterio per la diagnosi di un tumore primario di Krukenberg nella sua revisione. Proprio come il nostro caso, tuttavia, alcuni casi richiedono l’esame microscopico di sezioni complete dello stomaco per trovare il carcinoma. In precedenza, Kraus ha riportato un caso in cui il sito primario è stato trovato solo dopo l’analisi di fette da più di 200 sezioni. Nella revisione di Joshi, non è stato descritto come è stato eseguito l’esame dettagliato per escludere un carcinoma gastrico occulto in ogni caso. Il nostro caso ci porta a credere che la diagnosi di un “tumore primario di Krukenberg” non può essere fatta senza un’autopsia dettagliata allo scopo di escludere un carcinoma primario occulto.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non esiste un conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.