Non molti anni fa, quando un paziente riceveva una diagnosi di cancro che si era diffuso oltre il sito primario, i medici avevano poco da offrire. Ora, hanno un numero crescente di terapie, supporto emotivo e finanziario e una migliore qualità di vita. Anni di ricerca stanno producendo dividendi sotto forma di farmaci più attivi e trattamenti più efficaci per affrontare la malattia metastatica. Molti tumori metastatici stanno diventando malattie croniche gestibili, e per alcuni tipi di cancro, le cure sono addirittura possibili.

A 30 anni e senza aver mai fumato, Anne Marie Cerato ha ricevuto una diagnosi di cancro ai polmoni al terzo stadio nell’aprile 2009. La residente di Toronto si è sottoposta a chemioterapia e radiazioni insieme, seguita da un intervento chirurgico, ma il cancro è tornato nel maggio 2011. Le cellule tumorali si erano diffuse anche nell’altro polmone. La radioterapia e la chirurgia non erano più opzioni – i medici le hanno detto di aspettare fino a quando fosse stata sintomatica, a quel punto l’avrebbero trattata con la chemioterapia.

Ma per Cerato, “andare a casa e sedersi e aspettare e guardare non era abbastanza buono”, dice. Ha iniziato a studiare le sue opzioni e ha trovato una sperimentazione clinica per un farmaco sperimentale, ora noto come Xalkori (crizotinib). Ha parlato con il suo oncologo, che l’ha indirizzata a un centro vicino che partecipava alla sperimentazione. L’analisi delle sue cellule tumorali ha rivelato che portavano una mutazione non comune nel gene ALK, che produce una proteina che porta alla crescita e alla diffusione delle cellule tumorali che viene bloccata dallo Xalkori. Si è arruolata in un trial di fase 3 dove ha ricevuto il trattamento sperimentale. Cerato sta prendendo il farmaco da un anno. “Le mie scansioni sono chiare, tutto è stabile, e finora non ci sono prove di malattia nei miei polmoni, il che è fantastico”, dice.

Cerato dice che mentre ricevere una diagnosi di malattia metastatica (stadio 4) è stato devastante, in qualche modo è stato anche liberatorio.

“Mi ha dato il permesso di rendermi conto che la mia vita non sarebbe mai stata davvero normale”, dice Cerato, “e mi ha permesso di scegliere di vivere la mia vita per me stessa e non per qualcun altro.”

Un’azione che ha trovato terapeutica è stata quella di farsi tatuare, che era “un modo di esercitare il controllo sul mio corpo”, dice. Mentre Cerato dice di sapere che Xalkori non è una cura, “mi ha dato una tabula rasa e tanta, tanta speranza perché sto rispondendo così positivamente e anche gli altri lo stanno facendo.”

Mi ha dato il permesso di rendermi conto che la mia vita non sarebbe mai stata davvero normale e mi ha permesso di scegliere di vivere la mia vita per me stessa e non per qualcun altro. In alcuni casi, una cura può essere possibile con le terapie attuali, anche quando il cancro si è diffuso oltre il sito primario. In altri casi, anche se una cura può non essere raggiungibile, terapie più recenti e migliori stanno estendendo il tempo che i pazienti possono vivere con la loro malattia mantenendo una buona qualità di vita. Alcuni tumori stanno addirittura diventando malattie croniche che possono essere stabilizzate e gestite con una successione di trattamenti diversi.

Il cancro del testicolo è un modello di successo, con uno dei più alti tassi di guarigione di qualsiasi tumore solido. Negli ultimi quattro decenni, il tasso di guarigione è passato dal 25% a circa l’80% per i pazienti con malattia metastatica. Questo drammatico miglioramento è stato il risultato della scoperta che i tumori testicolari erano particolarmente sensibili al cisplatino, un farmaco chemioterapico, e i regimi contenenti questo farmaco sono diventati un pilastro del trattamento. Per i pazienti che recidivano, una cura può ancora essere possibile con altre terapie.

Alcune forme di linfoma possono essere curabili anche in stadi avanzati. Nel complesso, il linfoma di Hodgkin ha un tasso di guarigione dell’80%, mentre circa due terzi dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B possono attualmente essere curati. Per i pazienti con linfoma la cui malattia ritorna dopo una remissione, un’opzione potenziale è un trattamento più aggressivo con chemioterapia ad alte dosi seguita da un trapianto di cellule staminali per reintegrare le cellule del sangue essenziali che sono state spazzate via durante il trattamento. Tuttavia, ha dei rischi propri ed è appropriato solo per i pazienti in buona salute generale, ma può essere curativo per il linfoma recidivato, così come per alcuni altri tumori del sangue. Nuovi farmaci sono anche allo studio per i linfomi resistenti, e la FDA ha recentemente approvato il farmaco coniugato con anticorpo anti-CD30 Adcetris (brentuximab vedotin) per il linfoma Hodgkin recidivato.

Il linfoma follicolare (FL) è un buon esempio di un cancro che non può essere curato con i farmaci attuali, ma a causa del suo lento decorso della malattia e l’efficacia dei trattamenti disponibili, come la chemioterapia più l’anticorpo anti-CD20 Rituxan (rituximab), può essere gestito per lunghi periodi di tempo. Infatti, il tempo mediano di sopravvivenza è di 14 anni, con alcuni pazienti che vivono anche più a lungo. Poiché molti pazienti sono più anziani e probabilmente moriranno per altre cause prima di soccombere al loro cancro, l’obiettivo primario del trattamento in molti casi si è spostato sul mantenimento della qualità della vita e sulla gestione dei sintomi mentre vivono con la FL.

Il cancro alla prostata è simile in alcuni modi alla FL. Spesso, la malattia avanzata può essere controllata per anni con le terapie ormonali attualmente disponibili. La preoccupazione principale è la gestione dei sintomi della malattia e degli effetti collaterali della terapia. Per i pazienti la cui malattia ha sviluppato resistenza dopo il trattamento con terapie ormonali o chemioterapia standard, un certo numero di farmaci hanno recentemente dimostrato di estendere ulteriormente la sopravvivenza, tra cui Provenge (sipuleucel-T), un vaccino cellulare attivo che prende le cellule immunitarie dal paziente e insegna loro a riconoscere e distruggere le cellule tumorali; Zytiga (abiraterone), un farmaco che blocca la produzione di androgeni, gli ormoni che alimentano le cellule del cancro alla prostata; e Jevtana (cabazitaxel), una nuova chemioterapia taxane. Infine, un altro nuovo farmaco che inibisce la segnalazione del recettore degli androgeni nelle cellule tumorali, Xtandi (enzalutamide), ha migliorato la sopravvivenza negli uomini con cancro alla prostata resistente alla castrazione ed è stato approvato dalla FDA alla fine di agosto.

Il cancro al seno allo stadio 4 è un altro cancro sempre più gestibile (vedi barra laterale, pagina 19). Per i pazienti con cancro positivo al recettore degli estrogeni, ci sono una varietà di terapie ormonali che possono essere utilizzate, e i pazienti spesso passano attraverso diversi di questi cicli prima di iniziare regimi di chemioterapia più tossici. Nuovi agenti mirati continuano ad essere testati in combinazione con le terapie ormonali per essere testati in combinazione con le terapie ormonali per superare la resistenza tumorale. Questo approccio si è recentemente dimostrato vincente. Aggiungendo Afinitor (everolimus), un farmaco che inibisce mTOR (una proteina che aiuta a regolare la crescita cellulare) a exemestane (un inibitore dell’aromatasi) più che raddoppiato il tempo fino alla progressione della malattia. Questa combinazione è stata approvata dalla FDA a luglio.

Per le donne i cui tumori al seno esprimono in modo eccessivo il recettore HER2 o presentano un’amplificazione del gene HER2, l’introduzione di Herceptin (trastuzumab) ha segnato una svolta nel trattamento e ha portato a un’esplosione della ricerca di ulteriori terapie mirate a HER2. Perjeta (pertuzumab), un anticorpo che mira al recettore HER2 in un modo leggermente diverso da Herceptin, è stato recentemente aggiunto all’arsenale per il cancro al seno metastatico HER2-positivo. Un’altra nuova terapia, T-DM1, utilizza l’anticorpo Herceptin per consegnare un potente farmaco chemioterapico (emtansina) direttamente alle cellule tumorali. Questo farmaco estende anche la sopravvivenza libera da progressione, così come la sopravvivenza globale, ed è attualmente in fase di revisione da parte della FDA.

Anche se il cancro colorettale ha tradizionalmente avuto una prospettiva povera, i progressi nelle tecniche chirurgiche e nelle terapie sistemiche hanno effettivamente reso possibile la cura di alcuni pazienti con malattia metastatica, in particolare se si è diffuso solo al fegato. L’uso della chemioterapia prima della chirurgia può essere in grado di ridurre alcuni tumori e renderli operabili, espandendo ulteriormente il sottogruppo di pazienti che possono essere trattati con intento curativo. Per i pazienti con metastasi più diffuse, anche le prospettive sono migliorate significativamente nell’ultimo decennio. L’introduzione di agenti mirati, come Avastin (bevacizumab), Erbitux (cetuximab) e Vectibix (panitumumab), così come i perfezionamenti nei regimi di chemioterapia standard, hanno portato ad un aumento della sopravvivenza mediana, da otto mesi a più di due anni. Altre nuove terapie sono pronte ad entrare nella clinica, compresi due nuovi farmaci che, come Avastin, bloccano la formazione di vasi sanguigni nei tumori. Zaltrap (ziv-aflibercept) è stato approvato dalla FDA in agosto, mentre Stivarga (regorafenib) è stato approvato in settembre.

Anni di pazienza e ricerca di base stanno finalmente iniziando a pagare anche per quei tumori che sono stati tradizionalmente associati con una prognosi molto povera e la mancanza di opzioni di trattamento. Per esempio, la scoperta che i tumori del polmone con mutazioni nel recettore del fattore di crescita epidermico erano più sensibili ai farmaci che miravano a questo recettore ha innescato l’inizio di una terapia individualizzata e mirata a livello molecolare per il cancro del polmone non a piccole cellule. Più recentemente, si è scoperto che circa il 2-7% dei tumori polmonari contiene un riarrangiamento del gene ALK (chinasi del linfoma anaplastico), che ha portato alla rapida sperimentazione e approvazione dello Xalkori (crizotinib), un farmaco mirato all’ALK, come menzionato sopra nella storia di Cerato.

David Gandara, MD, direttore del programma di oncologia toracica presso la University of California-Davis Comprehensive Cancer Center di Sacramento, Calif, dice che il più grande cambiamento è stato il riconoscimento che il cancro ai polmoni non è solo una malattia, ma più sottotipi che hanno origine nel polmone. “In una certa misura, ogni paziente rappresenta il proprio sottoinsieme”, dice Gandara, “e sappiamo che perché possiamo distinguere la biologia molecolare di quel cancro – è come un’impronta digitale, e quell’impronta molecolare è quasi diversa per ogni singolo paziente. Questo è ciò che ha cambiato la terapia, pensando ai pazienti come individui.

“Penso che ciò che i pazienti possono aspettarsi in futuro è entrare nell’ufficio del loro oncologo con il proprio curriculum genetico – ecco la mia impronta digitale molecolare – e lavorare con il loro medico come un partner per decidere quali bivi lungo la strada dovrebbero prendere”, dice Gandara.

Sono in corso sforzi di collaborazione per studiare il genoma dei due sottotipi più comuni di cancro al polmone (adenocarcinoma e carcinoma a cellule squamose).

Alcuni tumori, come le ovaie, stanno appena iniziando ad entrare nell’era della terapia molecolare mirata. Ci sono stati pochi progressi nel migliorare i risultati di sopravvivenza per i pazienti con cancro ovarico al quarto stadio dall’introduzione della terapia a base di platino più di 30 anni fa, ma gli sforzi della ricerca si stanno ora concentrando su terapie mirate verso sottoinsiemi selezionati di tumori. Per esempio, gli inibitori di PARP (polimerasi), un enzima coinvolto nella riparazione dei danni al DNA, sono stati studiati per i pazienti con cancro ovarico, al seno e altri tumori che sono guidati da mutazioni ereditarie nei geni di riparazione del DNA BRCA1 o BRCA2. In una fase 2 randomizzata, l’inibitore PARP olaparib ha esteso la remissione del cancro ovarico dopo la chemioterapia a base di platino.

Niki Quasney di Munster, Ind., ha ricevuto una diagnosi di cancro ovarico al quarto stadio quando aveva 33 anni. La diagnosi non è arrivata come uno shock – quando una sorella maggiore ha sviluppato un cancro al seno in giovane età, Quasney è stata testata per le mutazioni BRCA. Dopo aver scoperto di essere positiva per una mutazione che aumenta il rischio di cancro al seno e alle ovaie, si è sottoposta a una mastectomia profilattica, ma ha ritardato la rimozione delle ovaie. I suoi medici le avevano sempre detto che poteva aspettare fino ai 35-40 anni per rimuovere le ovaie, e lei pensava di avere tempo. Ma poi un esame del sangue biennale ha indicato un aumento dei livelli di CA-125, un biomarcatore che è elevato nel cancro ovarico così come in altre condizioni. Ulteriori test hanno rivelato che il cancro alle ovaie si era diffuso in tutto l’addome. La parte più difficile della diagnosi era dirlo alla sua famiglia, in particolare perché suo padre era all’ultimo stadio del cancro al pancreas.

Quasney ha subito un intervento chirurgico e una chemioterapia intensiva, e il suo cancro è andato in remissione per due anni prima di avere una ricaduta. Dopo che l’intervento chirurgico e un altro ciclo di chemioterapia hanno rimesso il suo cancro in remissione, Quasney si è iscritta in uno studio clinico progettato per verificare se un altro inibitore PARP sperimentale, veliparib, potrebbe aiutare a mantenere la sua remissione. Finora, sembra funzionare, anche se non ci sono ancora abbastanza dati su questo farmaco per sapere se estenderà la sua remissione.

Nonostante l’incertezza, Quasney sta mettendo questa remissione a buon uso e vivendo la vita al massimo – crescendo sua figlia con il suo compagno, andando in bicicletta e partecipando a triathlon sprint, raccogliendo fondi per la ricerca sul cancro ovarico e perseguendo le questioni di giustizia sociale che la appassionano. Fa un test CA-125 ogni tre settimane per monitorare i segni del ritorno del cancro. Quasney paragona i buoni risultati ad American Idol: “Mi sento come se fossi al sicuro per altre tre settimane. Non sono ancora stato votato”. Se il cancro ritorna, Quasney dice, “Non so quale sia il prossimo passo, ma so che ci sono un sacco di altri farmaci là fuori.”

È molto incoraggiante sapere che queste persone stanno dedicando il loro lavoro e la loro vita a trovare cure per il cancro alle ovaie e nuovi farmaci.”

Un altro cancro che è stato tradizionalmente difficile da trattare è il cancro del pancreas, ma anche lì, i nuovi trattamenti stanno finalmente iniziando a mostrare risultati promettenti. Una nuova combinazione di farmaci chemioterapici, FOLFIRINOX (5-FU, leucovorin, irinotecan e oxaliplatin), ha recentemente dimostrato di migliorare la sopravvivenza complessiva in uno studio di fase 3.

“La sopravvivenza mediana è ora oltre 10 mesi, vicino a un anno, che è molto incoraggiante, e stiamo iniziando a vedere i pazienti sopravvivere per due anni, che non abbiamo mai visto prima”, dice Ramesh Ramanathan, MD, professore clinico presso il Translational Genomics Research Institute e direttore medico del programma di sperimentazione clinica presso il Virginia G. Piper Cancer Center di Scottsdale, Ariz. I ricercatori stanno anche studiando agenti mirati, alla ricerca di biomarcatori per identificare i pazienti che possono beneficiare maggiormente del già approvato Tarceva (erlotinib), un farmaco che prende di mira l’EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico), e valutando nuove terapie che prendono di mira i geni sovraespressi o mutati, come gli inibitori della PI3 chinasi, gli inibitori c-Met, gli inibitori IGF-1R e gli agenti che prendono di mira lo stroma, il tessuto non maligno di supporto che le cellule tumorali op-ottengono (o reclutano) per aiutarle a sostenere.

“Penso che nel cancro pancreatico ci stiamo muovendo dalla citotossicità standard a guardare i profili molecolari dei pazienti”, dice Ramanathan. “Penso che questo sia un grande progresso per il cancro al pancreas.”

Ramanathan incoraggia i pazienti a chiedere informazioni su nuovi approcci e studi clinici relativi alla loro cura individuale.

Cerato dice che se il suo cancro smette di rispondere allo Xalkori, è aperta a provare uno dei molti nuovi trattamenti attualmente in fase di studio.

“È interessante ciò che sta arrivando lungo la linea, ed è un momento emozionante”, dice.

“Gli studi clinici sono dove stanno andando a trovare cose che faranno la differenza”, dice Quasney. “È molto incoraggiante sapere che queste persone stanno dedicando il loro lavoro e la loro vita alla ricerca di cure per il cancro alle ovaie e di nuovi farmaci”

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