Abstract

Background: I tumori a cellule granulari (GCTs) o tumori di Abrikossoff sono neoplasie rare note per originare dalle cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico. Queste lesioni sono solitamente benigne; la malignità si verifica solo nell’1-2% dei casi. La resezione chirurgica è il metodo di trattamento tradizionale per i GCT, ma presenta diversi rischi e svantaggi legati all’incompatibilità chirurgica del paziente, il tempo di recupero prolungato e la possibilità di ricaduta. La crioablazione sta diventando un metodo di trattamento sempre più favorito per i tumori, sia benigni che maligni, grazie alla sua minima invasività, alle proprietà analgesiche naturali e alla capacità di stimolare l’immunità antitumorale. La crioablazione può contribuire alla prevenzione della crescita tumorale secondaria e metastatica nei casi di malignità preservando le molecole di antigene associate al tumore per il riconoscimento da parte dell’immunità cellulo-mediata. Metodi: Questo articolo descrive un nuovo metodo per il trattamento del GCT utilizzando la crioablazione. Questa tecnica espone il tessuto tumorale a temperature estremamente fredde, distruggendo efficacemente le cellule tumorali compromettendo irreversibilmente le loro membrane plasmatiche. A nostra conoscenza, questo è il primo rapporto in letteratura di tecniche crioablative utilizzate per GCT. Risultati: La crioablazione di questa massa ha avuto successo senza complicazioni. Le immagini CT durante la procedura hanno dimostrato la copertura circonferenziale dell’intera lesione senza lesioni ai tessuti circostanti. Conclusioni: La crioablazione può essere usata come alternativa all’intervento chirurgico per trattare i GCT maligni. Questa procedura è minimamente invasiva, meno dolorosa e potenzialmente efficace nel promuovere l’immunità antitumorale.

© 2019 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Introduzione

I tumori a cellule granulari (GCT), noti anche come tumori di Abrikossoff, sono neoplasie rare scoperte per la prima volta nel 1926 da Abrikossoff e originariamente ritenute originarie del tessuto muscolare liscio. Nei decenni successivi, studi immunoistochimici e ultrastrutturali delle cellule colpite hanno rivelato che sono in realtà di origine delle cellule della cresta neurale, derivate dalle cellule di Schwann che sono normalmente responsabili della produzione di mielina intorno agli assoni neuronali nel sistema nervoso periferico. I GCT sono più comunemente benigni, con solo l’1-2% dei casi che si presentano come maligni, e di solito si verificano in donne di mezza età. I GCT possono essere trovati ovunque nel corpo, ma le aree comunemente colpite includono la lingua, la testa, il collo e i tessuti sottocutanei. Le cellule granulari nei GCT sono istopatologicamente caratterizzate da granulazione citoplasmatica che si manifesta con microtubuli, microvescicole, strutture mieliniche e regioni ad alta densità. La componente mielinica dei granuli, caratterizzata dalla presenza di sfingomielina e lipoproteine, è un indicatore che i GCT hanno origine dalle cellule di Schwann. Le cellule granulari sono anche risultate positive alla proteina S-100, associata alla neurodegenerazione, e all’enolasi neurone-specifica, fornendo un ulteriore supporto all’appartenenza dei GCT alle cellule di Schwann.

I GCT possono essere diagnosticati come maligni sulla base di una serie di caratteristiche, tra cui pleomorfismo, elevata attività mitotica, metastasi distali o rapida ricaduta dopo la resezione. Il trattamento tradizionale per i GCT è consistito principalmente nella resezione chirurgica, ma tecniche non invasive e ablative più recenti hanno mostrato vari gradi di successo. Gli autori di una revisione della letteratura sui GCT dell’albero tracheobronchiale hanno suggerito che la resezione chirurgica è la prima scelta di trattamento per i GCT tracheobronchiali più sintomatici e più grandi (>8 mm), ma che le tecniche non invasive come la terapia laser al neodimio/ottrio-alluminio-garnet (Nd-Yag) o l’elettrocauterizzazione sono efficaci per i casi meno gravi. Anche la chirurgia micrografica Mohs è stata impiegata come metodo più semplice e preciso per rimuovere i noduli solitari sottocutanei. Le tecniche ablative sono state usate per trattare i GCT sotto forma di cauterizzazione bipolare endoscopica, iniezioni sottomucose di polidocanolo, laser Nd-Yag e l’iniezione endoscopica di alcol disidratato.

Questo rapporto dimostra l’utilità della crioablazione per una donna di 58 anni con una storia medica passata di iperplasia duttale atipica post-lumpectomia che ha presentato al dipartimento di emergenza con dolore al fianco destro, disuria ed ematuria microscopica. Le è stata diagnosticata un’infezione del tratto urinario (UTI) e successivamente è stata sottoposta a un urogramma CT con e senza contrasto IV. L’imaging trasversale ha dimostrato una massa accidentale di tessuto molle nel grasso sottocutaneo del fianco destro che continua con la muscolatura obliqua esterna. La massa era rotonda con attenuazione omogenea dei tessuti molli (media: 52 unità Houndsfield) e misurava 1,8 × 1,7 × 1,7 cm (trasversale × craniocaudale × anteroposteriore). La massa migliorato (media: 85 HU) sulla fase nefrografica di valorizzazione (un 75-s ritardo post-iniezione) (Fig. 1a). Nessuna distorsione del muscolo contiguo o stranding del grasso sottocutaneo adiacente sono stati notati.

Sulla base dell’incidentaloma osservato sulla CT, il paziente è stato programmato per una biopsia guidata dall’immagine (Fig. 1b). Le cellule tumorali erano grandi e contenevano granuli eosinofili intracitoplasmatici, che si pensava rappresentassero lisosomi (Fig. 2a). I singoli nuclei erano piccoli e regolari con nucleoli poco appariscenti. Si potevano vedere anche grosse goccioline eosinofile ed erano positive all’acido periodico Schiff (PAS) (Fig. 2b). Le cellule tumorali erano diffusamente positive (positività citoplasmatica e nucleare) per S-100, evidenziando la loro origine schwanniana (Fig. 2c). La biopsia non ha dimostrato caratteristiche maligne come atipie cellulari o figure mitotiche anormali. La lesione è stata quindi determinata come benigna. Tradizionalmente, il trattamento raccomandato per i GCT benigni consiste nella resezione chirurgica curativa. I casi di GCT benigni in genere non metastatizzano e molto raramente diventano maligni. Tuttavia, i GCT hanno un tasso di recidiva del 20% quando i margini di resezione non sono liberi da infiltrazioni tumorali, e del 2-8% anche quando questi margini sono completamente liberi. La crioablazione può diminuire la recidiva stimolando l’immunità sistemica antitumorale. Il paziente desiderava un trattamento minimamente invasivo e ha optato per la crioablazione percutanea rispetto alla chirurgia.

Materiali e metodi

Per la biopsia CT-guidata, un ago introduttore coassiale 17-gauge è stato posizionato nella massa con il paziente prono nel gantry CT. Un totale di 3 campioni di biopsia della massa sono stati ottenuti utilizzando un ago BioPince calibro 18 (Argon Medical Devices, Frisco, TX, USA) e presentati direttamente al patologo.

Per la crioablazione guidata dalla CT, il paziente è stato posizionato prono sul portale CT e preparato nel solito modo sterile. Sono state ottenute immagini CT limitate per delineare la massa dei tessuti molli del fianco destro che aderisce alla muscolatura obliqua e per la pianificazione della procedura. La pelle è stata segnata. Utilizzando la guida CT, 3 17-gauge 1.5 IceRod CX aghi crioablazione (Galil Medical, Arden Hills, MN, USA) sono stati inseriti dalla fluoroscopia diretta CT nel rotondo, omogeneo, massa sottocutanea che circonda il tumore, due nella porzione superomediale e superolaterale del tumore e il terzo all’interno della porzione inferiore del tumore. Salina calda in un guanto sterile è stata posta sulla pelle sopra la zona di crioablazione per aiutare a prevenire il congelamento.

Risultati

Sono state ottenute immagini CT limitate a intervalli di 5 e 9 minuti per valutare la progressione della palla di ghiaccio (Fig. 3a, b). Questo ha dimostrato la copertura circonferenziale dell’intera massa. Dopo la rimozione delle sonde di crioablazione, CT limitata è stata eseguita, rivelando nuova ipodensità interposta tra la massa e la muscolatura obliqua coerente con la palla di ghiaccio (Fig. 3c). Non è stata notata alcuna emorragia o lesione delle strutture circostanti. Al follow-up di 6 settimane, l’imaging ha rivelato una significativa riduzione delle dimensioni della lesione e nessun potenziamento interno, la prova che il tessuto tumorale era stato reso invincibile dalla procedura di crioablazione (Fig. 4).

Discussione

Mentre la resezione chirurgica è stata a lungo considerata il metodo primario di trattamento per i GCT, i metodi mininvasivi e ablativi sono sempre più utilizzati come alternative più pratiche. Ci sono molti vantaggi unici associati alla crioablazione che sono irraggiungibili attraverso la resezione chirurgica e altre tecniche ablative. Per esempio, la crioablazione è una procedura minimamente invasiva, che la rende un’opzione sicura ed efficace per una gamma più ampia di pazienti. Il tempo di recupero è più breve e la procedura è meno dolorosa grazie alle proprietà analgesiche intrinseche del ghiaccio. È stato inoltre dimostrato che questa tecnica rappresenta una minaccia minima per l’architettura del tessuto periarticolare non mirato all’interno dei margini di trattamento durante l’ablazione ossea percutanea. Infine, la crioablazione in combinazione con l’embolizzazione preablazione ha dimostrato di aumentare il rapporto costo-efficacia della procedura; questo metodo facilita il restringimento del tumore prima dell’ablazione, riducendo così il numero di sonde necessarie durante la procedura effettiva.

La ricerca precedente ha rivelato una correlazione positiva tra la sopravvivenza e la funzione immunitaria prima del trattamento, fornendo prove per l’effettiva attivazione della risposta immunitaria suscitata dalla crioterapia. Mentre una serie di tecniche ablative, tra cui l’ablazione a radiofrequenza (RFA) e l’ablazione a microonde, sono state associate a benefici effetti immunomodulatori, la crioablazione sembra offrire un vantaggio unico, salvaguardando l’integrità strutturale delle molecole dell’antigene associato al tumore (TAA) e contemporaneamente sottoponendo le membrane delle cellule tumorali a danni irreversibili. La crioablazione comporta quindi una maggiore percentuale di cellule dendritiche attivate dopo il trattamento rispetto alla RFA. È stato dimostrato che la RFA e l’ablazione a microonde inducono una necrosi coagulativa mentre preservano le membrane delle cellule tumorali, portando a una maggiore possibilità di recidiva rispetto alla crioablazione.

I benefici dell’immunità antitumorale della crioablazione derivano dalla sua capacità di massimizzare il rapporto necrosi/apoptosi mentre protegge le molecole TAA, che verrebbero distrutte dalle tecniche termiche. Si postula che massimizzare il rapporto necrosi/apoptosi serva come un segnale di pericolo per il sistema immunitario, facilitando un’eliminazione immunologica degli antigeni incriminati e riducendo l’anergia nei lignaggi clonali delle cellule T specifiche del tumore.

Studi recenti hanno cercato di spiegare il meccanismo dietro l’immunità antitumorale sistemica indotta dalla crioablazione. Uno studio sperimentale ha dimostrato che, rispetto all’escissione, le tecniche crioablative inibiscono il tasso di crescita dei tumori secondari e metastatici; questo era associato a livelli elevati di citochine plasmatiche (IL-1α e TNF-α) dopo la crioablazione, che possono contribuire alla stimolazione di una risposta immunitaria sistemica. Gli autori hanno concluso che questi risultati hanno dato motivo di attribuire l’inibizione precoce della crescita tumorale a risposte immunitarie non specifiche come il rilascio di citochine, piuttosto che a una risposta specifica dipendente dalle cellule T. Tuttavia, un altro studio, utilizzando l’analisi del repertorio dei recettori delle cellule T e la profilazione immunitaria dopo la crioablazione, ha dimostrato l’espansione di un piccolo sottoinsieme di cellule T nel tessuto tumorale così come nel sangue periferico, ancora una volta indicando una risposta immunitaria sistemica contro le lesioni secondarie distanti indotte dalla crioablazione.

C’è una crescente evidenza che la resezione chirurgica del tessuto tumorale può effettivamente promuovere la ricaduta e la crescita tumorale secondaria, fornendo ulteriori motivi per optare per tecniche minimamente invasive se possibile. Per esempio, la manipolazione intraoperatoria del tumore contribuisce alla diffusione o alla semina delle cellule tumorali stimolando l’embolizzazione metastatica e forzando le cellule tumorali nel sistema linfatico dove possono poi entrare in circolazione. Le interazioni cellula-piastrina che formano aggregati di cellule possono promuovere la recidiva in quanto sono in grado di salvaguardare le cellule tumorali residue durante e dopo l’escissione. È stato dimostrato che l’escissione del tumore può anche alterare le proprietà delle cellule neoplastiche, aumentando la loro tumorigenicità, permettendo così l’attivazione di cellule tumorali precedentemente dormienti. Questo è supportato da osservazioni di diminuzione dell’apoptosi e di aumento della proliferazione dopo la rimozione del tumore primario, così come un aumento di diversi fattori trasportati dal sangue che potenziano la crescita tumorale.

Uno studio sull’influenza delle procedure chirurgiche sulla metastasi del cancro al seno primario ha dimostrato che la ferita chirurgica ha promosso la crescita del tumore e la metastasi polmonare delle cellule tumorali. Infine, la risposta allo stress postoperatorio induce l’immunosoppressione subito dopo l’intervento chirurgico, riducendo rapidamente l’attività delle cellule natural killer e delle cellule killer attivate dai linfociti, che solitamente svolgono un ruolo significativo nella sorveglianza immunitaria antitumorale. Le cellule tumorali sono quindi in grado di bypassare la risposta immunitaria dell’ospite, creando una finestra immunologica di opportunità per l’accelerazione della tumorigenesi.

Al contrario, i potenziali benefici immunomodulatori della crioablazione sono particolarmente utili nei casi di metastasi in quanto possono indurre una risposta antitumorale sistemica che raggiunge tutte le regioni colpite e ostacola un’ulteriore crescita secondaria. Mentre la malignità e le successive metastasi nei GCT sono estremamente rare, sono stati riportati casi di metastasi sia in GCT maligni (in particolare dell’esofago) che in GCT istologicamente benigni. Ci sono quindi opportunità per l’applicazione della crioablazione e i suoi possibili benefici immunitari nel trattamento specifico dei GCT, specialmente quelli che sono metastatici o maligni. Inoltre, la crioablazione può essere utilizzata in futuro per trattare i tumori che non possono essere raggiunti per via percutanea, dato che sono accessibili e non ostruiscono le strutture vitali.

Conclusione

La crioablazione è un’opzione valida per il trattamento dei GCT grazie alla sua minima invasività, proprietà analgesiche e stimolazione immunitaria antitumorale. L’imaging di follow-up per il nostro paziente ha mostrato una riduzione delle dimensioni della lesione e nessun miglioramento interno, cioè, non c’era alcuna prova di vitalità. Come alternativa favorevole alla tradizionale resezione chirurgica, la crioablazione e le tecniche oncologiche interventistiche sono promettenti per il trattamento dei tumori maligni e metastatici.

Dichiarazione etica

Il consenso informato è stato ottenuto dal paziente prima dello studio. La privacy e la riservatezza delle informazioni personali del paziente sono state protette. La presentazione del protocollo di ricerca a un Comitato di revisione istituzionale non è richiesta per un singolo caso nella nostra istituzione. La ricerca è stata condotta eticamente in conformità con la Dichiarazione di Helsinki dell’Associazione Medica Mondiale.

Dichiarazione di divulgazione

Gli autori non dichiarano conflitti di interesse.

Contributi degli autori

Lauren Derstine ha scritto l’abstract, l’introduzione, la discussione, la conclusione e i riferimenti. Erik Soule è stato il senior editor. Naudare Shabandi ha scritto Materiali e metodi, Risultati, e le legende delle figure per le immagini CT. Zarina Arutyunova ha fornito immagini patologiche e ha scritto le legende per le immagini patologiche. Chandana Lall ha assistito alla revisione. Christopher Scuderi, il medico curante, ha assistito alla revisione. Jerry Matteo, chirurgo assistente, ha progettato lo studio e ha assistito alla scrittura dell’abstract e alla revisione generale.

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