È ben riconosciuto che c’è un ritardo significativo dal momento in cui i risultati della ricerca clinica sono riportati per la prima volta e quando i risultati diventano parte integrante della cura clinica. Con la consapevolezza che la prevalenza e l’incidenza del diabete sta aumentando in tutto il mondo, e che le complicazioni che ne derivano sono una delle principali cause di morbilità e mortalità, la necessità di una più rapida traduzione clinica dei risultati della ricerca per il diabete non potrebbe essere maggiore.

In particolare, una grande quantità di dati di ricerca clinica è stata riportata nel recente passato che è di grande interesse per il fornitore che si prende cura degli individui con diabete. Gran parte dell’enfasi della ricerca è stata dedicata alla comprensione del contributo dell’iperglicemia e del suo trattamento sulla malattia macrovascolare. Per esempio, negli ultimi dieci anni, non solo abbiamo riconosciuto il ruolo fondamentale che l’iperglicemia cronica, valutata con i livelli di A1C, contribuisce allo sviluppo di complicazioni microvascolari, ma abbiamo riconosciuto l’importanza della glicemia nel contribuire alla malattia cardiovascolare (CVD) (1,2). Osservazioni da studi prospettici su larga scala negli ultimi due anni hanno riportato che nei soggetti ad alto rischio, la terapia intensiva per abbassare i livelli di A1C al di sotto degli obiettivi suggeriti può non essere benefica o può aumentare la mortalità (3-5). Tuttavia, come osservato da questi studi, abbiamo anche imparato che alcuni sottoinsiemi di pazienti con diabete di tipo 2 possono effettivamente beneficiare del controllo glicemico intensivo (3). L’analisi più recente, riportata nel maggio 2010, ha ora suggerito che la mortalità può effettivamente essere maggiore per coloro che mantengono un livello di A1C più alto nonostante i tentativi di gestione glicemica intensiva (6). È interessante notare che l’eccesso di mortalità nel gruppo randomizzato alla gestione glicemica intensiva è stato visto solo a livelli di A1C superiori al 7% (6). Quindi, i risultati riguardanti gli obiettivi A1C per popolazioni di pazienti selezionati con diabete di tipo 2 continuano ad evolversi fino ad oggi e rimangono dati importanti per i clinici.

Oltre a comprendere il ruolo del trattamento specifico dell’iperglicemia, un’osservazione altrettanto importante è avvenuta con il riconoscimento che l’iperglicemia non diabetica è associata a malattie cardiovascolari. Eppure, questa area di ricerca non sembra aver ricevuto tanta attenzione quanto gli studi prospettici di alto profilo che affrontano la gestione intensiva dell’iperglicemia per la malattia cardiovascolare in individui già diagnosticati con diabete di tipo 2. A questo proposito, è noto da anni che la glicemia considerata nell’intervallo “non diabetico”, cioè i livelli di glucosio postprandiale a 2 ore definiti come alterata tolleranza al glucosio, ha significative implicazioni cliniche legate all’aumento della mortalità CVD (7-12). Di grande interesse, un’analisi molto recente e aggiuntiva del Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) study ha riportato dati incredibilmente provocatori. In particolare, gli investigatori hanno ristretto il confronto agli individui con normoglicemia, cioè livelli medi di glucosio 2-h in un gruppo di uomini e donne di circa 78 e 81 mg/dl, rispettivamente, rispetto a un secondo gruppo di uomini e donne con valori 2-h di circa 112 e 113 mg/dl, rispettivamente (13). Eppure, anche in questa gamma di glicemia, elevata 2-h postprandiale glucosio trasportato aumentato rischio di mortalità da CVD ma non da non-CVD e suggerisce preoccupazione con iperglicemia non diabetica a livelli postprandiali considerati nel range normale. Con queste osservazioni, una domanda pertinente sarebbe: Perché il glucosio 2-h non è monitorato di routine dai medici nel tentativo di stratificare il rischio di CVD? Chiaramente, questa è una domanda complicata per la quale le opinioni variano ampiamente e per la quale non esiste un’unica risposta giusta o sbagliata. Ma, come elegantemente rivisto, è noto che le prestazioni e l’interpretazione del test di tolleranza al glucosio orale ha dimostrato di essere incoerente (14).

Viste queste preoccupazioni con test di tolleranza al glucosio orale, e con la recente raccomandazione che il test A1C (come un test oggettivo per glicemia cronica) può servire per diagnosticare il diabete, la prossima domanda logica è se A1C può servire per stratificare il rischio CVD in individui con iperglicemia “non diabetico”. Questa è una domanda importante e potrebbe potenzialmente segnalare un cambiamento di paradigma nel modo in cui noi schermo per il crescente numero di individui sentiti di essere a grande rischio per CVD. Inoltre, avere un marcatore clinico affidabile e stabile per il rischio di malattia permetterebbe interventi clinici più aggressivi per prevenire la progressione delle patologie sottostanti rilevanti per la glicemia. Con la pubblicazione dei dati EPIC-Norfolk, abbiamo avuto uno dei primi rapporti che associavano i livelli di A1C considerati nella norma con gli esiti della malattia. Il livello di A1C era continuamente correlato alla successiva mortalità per tutte le cause, cardiovascolare e cardiopatia ischemica attraverso l’intera distribuzione della popolazione, con tassi più bassi in quelli con concentrazioni di A1C inferiori al 5% (15). Queste osservazioni di oltre 9 anni fa sono notevolmente ampliate da un rapporto in questo numero di Diabetes. In particolare, Matsushita et al. (16) riportano l’associazione continua di A1C nel range non diabetico e la progressione dell’insufficienza cardiaca. Gli autori hanno valutato i livelli di A1C in una coorte molto grande di oltre 11.000 individui come parte dell’Atherosclerosis Risk in Communities Study. Dopo l’aggiustamento per le covariate, l’hazard ratio dell’insufficienza cardiaca incidente era aumentato nella coorte con livelli di A1C del 5,5-6,0% e ancora di più nella coorte rappresentata da livelli di A1C del 6,0-6,4%. Ulteriori studi riportati recentemente per questa coorte hanno dimostrato che il livello di A1C ottenuto al basale era associato a esiti cardiovascolari avversi (17). Per i valori di A1C di <5,0%, da 5,0 a <5,5%, da 5,5 a <6,0%, da 6,0 a <6,5%, e 6,5% o superiore, gli hazard ratio aggiustati multivariabilmente per la malattia coronarica erano rispettivamente 0,96, 1,00 (riferimento), 1,23, 1,78, e 1,95. Poiché un livello di A1C ≥6,5% è stato suggerito per la diagnosi del diabete di tipo 2, l’aumento del rischio osservato negli individui osservati con un valore di A1C <6,5% sottolinea chiaramente l’aumento del rischio attribuito alla glicemia considerata nel range “non diabetico”. Quindi, le recenti osservazioni sostengono fortemente l’associazione dell’iperglicemia non diabetica a un aumento del rischio di CVD.

Con i dati di cui sopra che delineano il significato clinico dell’iperglicemia “non diabetica” e che il livello di A1C sembra essere un marcatore ragionevole in questa fase, è il momento di formulare raccomandazioni definitive per i medici di avviare interventi per A1C in questo intervallo? Se ciò accadesse, rappresenterebbe chiaramente un enorme salto nella traduzione clinica dei dati della ricerca. Il problema, come chiaramente inteso, è che non abbiamo prove che suggeriscono che il trattamento della glicemia non diabetica basato su un singolo livello A1C <6,5% avrà alla fine benefici su CVD. Per raccogliere tali prove, dovranno essere fatti studi prospettici che richiederanno anni per essere completati, coinvolgeranno un gran numero di soggetti e richiederanno risorse significative. Tuttavia, per ora, non possiamo ignorare i dati recenti che un livello di A1C nell’intervallo non diabetico alto-normale può effettivamente servire come un semplice marcatore clinico che aumenta la nostra consapevolezza di individui ad aumentato rischio CVD.

Con la conoscenza di queste informazioni, non dovrebbe fornitori ora essere incoraggiati a fornire una valutazione completa per altre comorbidità, cioè, ipertensione, obesità e dislipidemia, che sono presenti in individui a livelli di A1C suggestivo di aumento del rischio? Non avrebbe senso incoraggiare fortemente i fornitori a trattare aggressivamente questi fattori di rischio sulla base di studi di intervento che hanno dimostrato l’efficacia? A questo punto, l’A1C nel range alto-normale non diabetico non dovrebbe anche segnalare la necessità di un’educazione completa del paziente riguardo al rischio CVD e permettere l’inizio di una modifica efficace dello stile di vita? Tale strategia sembra essere un approccio estremamente ragionevole e razionale, e, sulla base delle prove conosciute, tale traduzione clinica degli attuali dati A1C nell’intervallo “non diabetico” alla pratica clinica sarà veramente rappresentativa dell'”arte della medicina.”

• © 2010 da American Diabetes Association.