Abstract

mTOR (mechanistic target of rapamycin) protein kinase agisce come un integratore centrale delle vie di segnalazione dei nutrienti. Oltre al ruolo immunosoppressivo dopo i trapianti di organi solidi o nel trattamento di alcuni tumori, negli ultimi anni è emerso un altro ruolo promettente dell’inibitore mTOR come terapia antiaging. Il trattamento acuto o intermittente con rapamicina ha una certa somiglianza con la restrizione calorica negli effetti metabolici come un aumento della sensibilità all’insulina. Tuttavia, l’inibizione cronica di mTOR da parte della rapamicina macrolide o di altri rapalog è stata associata a intolleranza al glucosio e resistenza all’insulina e può persino provocare il diabete di tipo II. Questi effetti avversi metabolici limitano l’uso degli inibitori di mTOR. La metformina è un farmaco ampiamente utilizzato per il trattamento del diabete di tipo 2 che attiva l’AMP-activated protein kinase (AMPK), agendo come mimetico della restrizione calorica. Oltre all’effetto di abbassamento del glucosio derivante dalla diminuzione della produzione epatica di glucosio e dall’aumento dell’utilizzo del glucosio, la metformina induce l’ossidazione degli acidi grassi. Qui, rivediamo i recenti progressi nella nostra comprensione delle conseguenze metaboliche riguardanti il metabolismo del glucosio indotte dagli inibitori mTOR e le confrontiamo con il profilo metabolico provocato dall’uso della metformina. Suggeriamo inoltre l’uso di metformina in concomitanza con i rapalog al fine di affrontare farmacologicamente l’alterato metabolismo del glucosio e prevenire lo sviluppo di diabete mellito di nuova insorgenza dopo trapianti di organi solidi indotto dal trattamento cronico rapalog.

1. Introduzione

Il target mammifero della rapamicina (mTOR) è una proteina chinasi citoplasmatica serina/treonina che appartiene alla famiglia delle fosfoinositide 3-chinasi, PI3K-related kinase, che opera come regolatore centrale del metabolismo cellulare, della crescita, della proliferazione e della sopravvivenza. È attivato da nutrienti (glucosio, aminoacidi e lipidi), fattori di crescita, insulina e citochine infiammatorie. Il mTOR ha una posizione di segnalazione intracellulare unica, integrando tutti questi fattori, ed è un regolatore critico della risposta immunitaria perché gioca un ruolo centrale nel rilevamento della disponibilità di nutrienti, della segnalazione di citochine/fattori di crescita e dei fattori costimolatori. A parte l’inibizione della proliferazione delle cellule T indotta dall’interleuchina-2, gli inibitori mTOR inducono lo sviluppo delle cellule Treg, sopprimono la proliferazione e la maturazione delle cellule dendritiche, e svolgono tanti ruoli complessi nei cross-talk delle cellule immunitarie, compresa la promozione della produzione di citochine proinfiammatorie in alcune circostanze.

L’uso crescente di inibitori mTOR negli ultimi anni, come immunosoppressori sia nel trapianto di organi solidi che nel trattamento di alcuni tumori, come il carcinoma a cellule renali avanzato, ci ha anche confrontato con lo sviluppo degli effetti indesiderati di questa terapia. Lo sviluppo degli effetti indesiderati è principalmente una conseguenza della pleiotropia, un ruolo centrale di mTOR in una varietà di vie di segnalazione che regolano il metabolismo, la crescita e la senescenza. Tra gli effetti indesiderati più comuni della terapia con inibitori di mTOR c’è la sindrome metabolica che implica iperglicemia con diabete mellito (DM) de novo e dislipidemia.

L’analisi retrospettiva dei dati dell’US Renal Data System (pazienti con trapianto renale) ha dimostrato che il sirolimus era indipendentemente associato ad un aumento del rischio di DM di nuova insorgenza. I pazienti trattati con everolimus possono sviluppare il diabete mellito di nuova insorgenza fino al 32% dei casi come risultato di iperglicemia e resistenza all’insulina. La prevalenza di iperlipidemia è significativamente più alta e si verifica in ben il 75% dei pazienti che sono trattati con inibitori mTOR.

Tuttavia, i fatti già noti che l’aumento dell’attività mTOR è associato alla resistenza all’insulina e che la restrizione calorica e il trattamento a breve termine con rapamicina hanno portato ad un aumento della sensibilità insulinica e dell’assorbimento del glucosio suggeriscono un ruolo contraddittorio o doppio di mTOR e inibitori mTOR. In questa recensione, evidenzieremo e confronteremo i meccanismi della terapia con inibitori mTOR con i meccanismi dell’eccessiva attivazione di mTOR che porta ad anomalie metaboliche. Inoltre, discuteremo le potenziali strategie terapeutiche per mitigare queste anomalie.

2. Percorsi di segnalazione mTOR e inibizione farmacologica

mTOR è composto da due distinti complessi multiproteici con diverse funzioni cellulari chiamati mTORC1 e mTORC2 . Il complesso mTORC1 contiene cinque componenti: mTOR, che è la subunità catalitica; la proteina associata alla regolazione di mTOR (Raptor); la proteina letale dei mammiferi con Sec13 (mLST8); il substrato Akt ricco di prolina 40 kDa (PRAS40); e la proteina mTOR-interagente con dominio DEP (Deptor). Raptor e mLST8 regolano positivamente l’attività e le funzioni di mTOR, mentre PRAS40 e Deptor sono i regolatori negativi di mTORC1.

Il principale inibitore di mTORC1 è il complesso della sclerosi tuberosa 1 (TSC1) e TSC2. Fattori di crescita, nutrienti, citochine, ormoni come l’insulina, e il livello di energia cellulare attivano diverse vie come PI3K-Akt e RAS-mitogen-activated protein kinase (MAPK), portando all’inibizione del complesso TSC1-TSC2 . Di conseguenza, il mTORC1 non inibito, cioè attivato, ulteriormente attraverso S6 chinasi 1 (S6K1), 4E-binding protein-1 (4EBP1), chinasi dipendenti dalla ciclina (CDKs), e il fattore 1α (HIF1α), promuove il metabolismo energetico, la sintesi proteica e la lipogenesi, la proliferazione e la crescita. Attualmente, il mTORC1 attivato attraverso un’interazione tra Raptor e un motivo di segnalazione TOR (TOS) in S6K e 4EBP1 fosforila S6K1 e 4EBP1. La S6K1 fosforilata poi fosforila S6 (proteina ribosomiale 40S S6), aumentando così la traduzione degli mRNA. Il ruolo di 4EBP1 è quello di inibire l’inizio della traduzione delle proteine. Si lega e inattiva il fattore di iniziazione della traduzione eucariotica 4E (eIF4E). Quando 4EBP1 è fosforilato da mTORC1, si dissocia da eIF4E, permettendo l’aumento della traduzione degli mRNA e la transizione di fase G1 a S. mTORC1 promuove anche la crescita regolando negativamente l’autofagia, che è il processo degradativo centrale nelle cellule, ma è oltre lo scopo di questo articolo.

I segnali PI3K/Akt e mTOR sono strettamente interconnessi. Il legame dei fattori di crescita al recettore del fattore di crescita insulino-simile (IGFR), al recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR), o al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) genera un segnale a valle, che attiva la via PI3K/Akt. Quando l’insulina si lega al suo recettore di superficie cellulare, il reclutamento del substrato del recettore dell’insulina 1 (IRS) è promosso con l’attivazione di PI3K e la produzione di fosfatidilinositolo (3,4,5)-trisfosfato (PIP3) (Figura 1). Il PIP3 si lega ad Akt e quindi coinvolge questa chinasi nella membrana cellulare, per essere attivata dalla fosforilazione da parte di PDK1 . Akt attivata fosforila diversi substrati a valle, compreso il complesso TSC1/TSC2, attivando così mTORC1 e gli effettori a valle di mTORC1. Il percorso a monte IRS è regolato negativamente dal percorso mTOR-S6K1 attraverso una fosforilazione diretta su residui specifici. Questa maggiore degradazione di IRS1, causata dall’iperfosforilazione su residui di serina/treonina, può portare all’insulino-resistenza associata all’iperattivazione di mTOR.

Figura 1

le vie di segnalazione mTOR. IRS 1/2: insulin receptor substrate protein-1/2; PI3K: fosfoinositide 3-chinasi; AKT: proteina chinasi B; Grb 10: growth factor receptor-bound protein 10; AMPK: adenosina monofosfato-activated protein kinase; TSC1: complesso della sclerosi tuberosa 1; TSC2: complesso della sclerosi tuberosa 2; mTORC1: complesso mTOR 1; mTORC2: complesso mTOR 2; PDK: protein chinasi fosfoinositide-dipendente 1.

Rispetto a mTORC1, si sa molto meno sugli attivatori a monte della via mTORC2. mTORC2 risponde ai fattori di crescita come l’insulina, tramite associazioni dirette al ribosoma in modo PI3K-dipendente. mTORC2 attiva direttamente Akt fosforilando il suo motivo idrofobico (Ser473) e SGK1, una chinasi che controlla il trasporto ionico e la crescita. La perdita di MTORC2 non impedisce la fosforilazione di alcuni bersagli di Akt come TSC2 ma abolisce completamente l’attività di SGK1. Così, PI3K/Akt, oltre all’attivazione di mTORC2 promuovendo la sua associazione con i ribosomi, controlla anche l’attivazione di mTORC1 attraverso l’inibizione TSC1/TSC2 dipendente da Akt. Tranne Akt e SGK1, PKC-α è un’altra chinasi attivata da mTORC2, che regola la forma cellulare influenzando il citoscheletro di actina.

Originariamente, si pensava che il trattamento acuto con rapamicina in contrasto con l’inibizione di mTORC1 non perturba la segnalazione di mTORC2, ma dati recenti confermano che c’è una specificità di tipo cellulare alla sensibilità alla rapamicina dell’assemblea mTORC2. Comunque, anche se mTORC2 è meno reattivo alla rapamicina e ai rapalogs, un’esposizione prolungata a questi composti porta ad una soppressione dell’assemblaggio mTORC2, con una conseguente inibizione della segnalazione Akt. Allo stesso tempo, la terapia con rapalogs risulta in un’efficacia ridotta o modificata, a causa dell’esistenza di numerosi cicli di feedback negativo nel percorso mTOR. La fosforilazione diretta di IRS1 da parte della via mTOR-S6K1, che promuove la degradazione di IRS1 e la downregolazione di PI3K/Akt, è già stata menzionata. Questo è il motivo per cui i rapalogs portano ad una diminuzione del feedback negativo della via mTOR-S6K1 sulla via IRS, aumentando così il fattore di crescita e la segnalazione Akt con una diminuzione del potenziale apoptotico. Questo è uno dei motivi dell’insufficiente attività antitumorale degli inibitori di mTOR.

Tuttavia, indipendentemente dall’associazione tra iperattivazione di mTOR e insulino-resistenza, i rapalog possono anche causare insulino-resistenza e iperglicemia. Per spiegare questo fenomeno, è necessario esaminare gli effetti dell’inibizione di mTOR in diversi organi, in primo luogo il pancreas e il fegato.

3. Conseguenze metaboliche di mTOR iperattivato

L’aumento postprandiale di glucosio e insulina attiva mTOR e di conseguenza la protein chinasi B (Akt) attraverso mTORC2. L’attivazione di Akt porta all’assorbimento del glucosio attraverso un aumento della traslocazione di GLUT4 alla membrana negli adipociti. La fosforilazione GSK-3 e la disattivazione da parte di Akt diminuiscono il tasso di fosforilazione della glicogeno sintasi e aumentano l’attività della glicogeno sintasi e l’accumulo di glicogeno, soprattutto nel fegato e nei muscoli. Inoltre, Akt controlla l’omeostasi del glucosio fosforilando e inibendo FOXO1, un fattore di trascrizione che regola la gluconeogenesi. Inoltre, mTORC2 promuove la sintesi del glicogeno e diminuisce la gluconeogenesi nel fegato.

Come abbiamo già detto, è importante sottolineare che sia i nutrienti che l’insulina attivano mTOR, ma il mTOR iperattivato causa ulteriormente la resistenza all’insulina attraverso almeno due meccanismi. S6K1 attivato da mTORC1 causa la fosforilazione e la degradazione del substrato 1/2 del recettore dell’insulina, compromettendo così la segnalazione dell’insulina. Colpendo la proteina 10 legata al recettore del fattore di crescita, mTORC1 può anche causare la resistenza all’insulina. La delezione di S6K1 è sufficiente per migliorare la sensibilità all’insulina nei topi e nei roditori nutriti con grassi, mentre la via mTOR attivata porta a una segnalazione dell’insulina compromessa e alla resistenza all’insulina. Negli esseri umani, l’infusione di aminoacidi attiva la via mTOR/S6K1 e di conseguenza causa la resistenza all’insulina nei muscoli scheletrici.

Quindi, l’iperattivazione di mTOR nel fegato, nei muscoli, nei tessuti adiposi e nel pancreas porta alla resistenza all’insulina. Inizialmente, mTORC1 stimola le funzioni delle cellule β causando un aumento della secrezione di insulina e l’espansione e l’ipertrofia delle cellule β. L’asse mTORC2-Akt influenza positivamente la massa delle cellule β promuovendo la proliferazione e la sopravvivenza. Nel corso della stimolazione cronica di mTOR, mTOR rende le cellule β resistenti a IGF-1 e insulina, favorendo la morte cellulare. Ciò significa che il mTORC1 iperattivato nelle β-cellule del pancreas provoca un aumento della secrezione di insulina per compensare l’insulino-resistenza, ma alla fine, porta al fallimento delle β-cellule.

L’attività mTOR influenza anche il metabolismo dei lipidi. La segnalazione promuove la lipogenesi nel fegato. Attraverso la sterol regulatory element-binding protein (SREBP), mTOR promuove la lipogenesi nel fegato. L’mTORC1 stimolato dall’insulina aumenta la lipogenesi e lo stoccaggio dei lipidi, mentre inibisce la lipolisi, la β-ossidazione e la chetogenesi. Il mTORC1 attivato ha un impatto su tre lipasi: lipasi dei trigliceridi adiposi (ATGL), lipasi ormono-sensibile (HSL), e lipoproteina lipasi (LPL). Negli adipociti, ATGL catalizza la lipolisi del triacilglicerolo in diacilglicerolo, e poi HSL converte il diacilglicerolo in monoacilglicerolo. mTORC1 riduce l’attività HSL e diminuisce l’attività della LPL extracellulare, che è importante per l’assorbimento delle lipoproteine nei tessuti. L’attivazione di mTORC1 riduce la produzione di corpi chetonici inibendo l’attività di PPAR-α nel fegato.

Coordinando vari livelli di espressione genica, mTORC1 controlla la massa e le funzioni mitocondriali. La perdita di mTORC1 nel muscolo dei topi riduce la funzione ossidativa e la massa muscolare portando ad una morte precoce. La perdita di mTORC1 o il trattamento con rapamicina riduce l’espressione del perossisoma proliferator-activated receptor coactivator 1-alpha (PGC-1α) e inibisce il complesso di PGC-1α con il fattore di trascrizione yin-yang 1 YY1. La rapamicina diminuisce l’espressione genica di PGC-1alpha, del recettore alfa legato agli estrogeni e dei fattori respiratori nucleari, che sono regolatori trascrizionali mitocondriali, con una conseguente diminuzione dell’espressione genica mitocondriale e del consumo di ossigeno. YY1 regola l’espressione genica mitocondriale ed è un bersaglio comune di mTOR e PGC-1alpha. L’inibizione di mTOR si traduce in un’incapacità di YY1 di interagire e di essere coattivato da PGC-1alpha, deprimendo così la funzione ossidativa mitocondriale.

In definitiva, l’insulino-resistenza dovuta all’elevata attività di mTOR, caratterizzata da un aumento della gluconeogenesi epatica, una ridotta captazione del glucosio da parte dei muscoli e l’apoptosi delle cellule β del pancreas, porta al diabete di tipo II. Prendendo in considerazione che l’insulino-resistenza e le complicazioni associate come la retinopatia, la neuropatia e la nefropatia possono precedere la diagnosi di diabete di tipo II, si pone la questione della possibilità di prevenzione delle complicazioni diabetiche utilizzando l’inibizione farmacologica del percorso mTOR.

4. Intolleranza al glucosio indotta dagli inibitori di mTOR

È ovvio che mTOR ha molteplici ruoli nel metabolismo e, quando è iperattivato dal sovraccarico di nutrienti e dall’obesità, partecipa a causare intolleranza al glucosio e insulino-resistenza. La restrizione calorica, che significa una riduzione dell’apporto calorico, pur mantenendo un’alimentazione adeguata, migliora la tolleranza al glucosio e la sensibilità all’insulina e prolunga la durata della vita. Dato il presupposto che la rapamicina è un mimetico della fame, il suo ruolo è stato suggerito nell’inversione della resistenza all’insulina. Il trattamento acuto con la rapamicina (iniezione singola) aumenta la sensibilità all’insulina e l’assorbimento del glucosio. In volontari sani, una singola dose di rapamicina come pretrattamento abroga l’insulino-resistenza indotta dai nutrienti. In contrasto con i risultati del trattamento acuto o intermittente della rapamicina, il trattamento cronico con la rapamicina compromette l’omeostasi del glucosio. Paradossalmente, il trattamento cronico con rapamicina porta all’intolleranza al glucosio sia negli animali che negli esseri umani. Anche se il trattamento cronico con rapamicina riduce il contenuto di grasso, promuove anche la resistenza all’insulina, l’intolleranza al glucosio e la gluconeogenesi nel fegato. Nonostante il miglioramento della segnalazione dell’insulina nel fegato dei ratti trattati con rapamicina, che è venuto fuori dal blocco del ciclo di feedback negativo mTOR/S6K1, l’induzione della via gluconeogenica nel fegato potenzia l’intolleranza al glucosio. Anche se il tessuto adiposo bianco e i muscoli scheletrici assumono normalmente il glucosio in risposta alla stimolazione insulinica continua durante il trattamento cronico con rapamicina, l’insulino-resistenza epatica è uno dei principali responsabili dell’alterata omeostasi del glucosio. È stato dimostrato che la soppressione insulino-mediata della gluconeogenesi epatica è direttamente mediata dalla perturbazione mTORC2 indotta dalla rapamicina. A parte l’inibizione di mTORC2, il trattamento cronico di rapamicina contribuisce alla resistenza all’insulina, a causa dell’incapacità di attivare la β-ossidazione degli acidi grassi e la chetogenesi, portando ad uno squilibrio nel metabolismo lipidico. Inoltre, un trattamento prolungato con rapamicina porta ad una diminuzione della vitalità delle cellule β e ad una diminuzione della secrezione di insulina, probabilmente attraverso l’inibizione di mTORC2. Questa maggiore tossicità delle cellule β indotta dal trattamento cronico dell’inibitore mTOR potrebbe essere un ponte che porta allo sviluppo di una nuova insorgenza del diabete mellito dopo i trapianti di organi solidi, imponendo la necessità dello sviluppo di strategie per evitare questo effetto avverso.

5. Il ruolo della metformina nell’inversione della resistenza all’insulina indotta dagli inibitori mTOR

Il significato clinico della resistenza all’insulina è associato alla malattia coronarica e all’ictus ischemico. La metformina, un farmaco antidiabete ampiamente prescritto, è una biguanide e rappresenta la prima linea del trattamento del diabete mellito di tipo II. Non solo diminuisce l’iperglicemia principalmente abbassando la gluconeogenesi epatica, ma aumenta anche la sensibilità all’insulina e abbassa il livello dei lipidi nel sangue. Tuttavia, oltre al trattamento del diabete mellito di tipo II, la metformina ha dimostrato il suo effetto benefico nelle malattie legate all’invecchiamento come il cancro e le malattie cardiovascolari. In tutte queste condizioni legate all’invecchiamento, la metformina ha ottenuto effetti simili a quelli della terapia con rapamicina. Diversi studi epidemiologici hanno confermato che il trattamento del diabete di tipo II con la metformina è stato associato ad una ridotta incidenza di cancro e di morte per cancro. Diversi modelli sperimentali animali hanno anche mostrato diversi effetti anticancro e di prolasso a seconda del dosaggio, del sesso e dell’età all’inizio del trattamento con metformina.

I meccanismi molecolari della metformina sono solo parzialmente compresi. I molteplici meccanismi d’azione sono stati studiati, suggerendo l’inibizione della catena respiratoria mitocondriale (complesso I) come modalità d’azione primaria. . Di conseguenza, una diminuzione dello stato energetico cellulare con un aumento del rapporto AMP : ATP cellulare attiva l’AMP-activated protein kinase (AMPK), che inibisce la segnalazione mTORC1 nel fegato, il sito primario dell’azione della metformina, con diversi effetti a valle. Ad un dosaggio più basso, la metformina richiede AMPK e la TSC per inibire mTORC1, mentre ad un dosaggio più alto, questo effetto è AMPK e TSC indipendente. Comunque, la metformina diminuisce la sintesi proteica epatica attraverso un meccanismo che implica un effetto inibitorio su mTORC1. Inducendo la fosforilazione del fattore potenziatore GLUT4, la metformina aumenta l’assorbimento periferico del glucosio, aumentando così la sensibilità all’insulina. Inoltre, la metformina diminuisce la soppressione indotta dall’insulina dell’ossidazione degli acidi grassi. L’effetto sembra essere attribuibile a una stimolazione dell’AMPK e alla riduzione del contenuto di malonil-CoA nei muscoli.

Tutti questi effetti metabolici sono quasi identici agli effetti della fame, cioè della restrizione alimentare. È stato dimostrato che i topi trattati con metformina avevano un profilo trascrizionale simile a quello dei topi sottoposti a restrizione alimentare. Anche se sia la rapamicina che la restrizione dietetica inibiscono la lipogenesi e attivano la lipolisi con conseguente aumento dei livelli sierici di acidi grassi non esterificati, a differenza della restrizione dietetica, la rapamicina non attiva la β-ossidazione. Considerando che le due caratteristiche principali del disordine metabolico causato dalla rapamicina sono la stimolazione della gluconeogenesi nel fegato e la diminuzione della β-ossidazione, la metformina si impone come una potenziale soluzione. Poiché la diminuzione dell’ossidazione degli acidi grassi è associata allo sviluppo dell’insulino-resistenza, l’ossidazione degli acidi grassi indotta dalla metformina potrebbe contribuire all’aumento della sensibilità all’insulina. L’aggiunta di metformina al trattamento cronico con rapamicina potrebbe fornire un approccio terapeutico per trattare l’insulino-resistenza e la dislipidemia. La maggior parte della letteratura discute l’uso combinato di metformina e rapamicina allo scopo di trattare l’invecchiamento e le malattie legate all’invecchiamento. Un’altra opzione suggerita per la prevenzione, cioè trattare il disordine metabolico causato dalla rapamicina, è un’applicazione intermittente della rapamicina, tenendo conto del fatto che dopo la cessazione della terapia con rapamicina, l’insulino-resistenza e l’intolleranza al glucosio sono reversibili. È chiaro che questo approccio non può essere utilizzato in pazienti trattati con terapia immunosoppressiva per prevenire il rigetto del trapianto o in pazienti che assumono inibitori mTOR come trattamento antitumorale, dove la terapia con inibitori mTOR deve essere continua.

Lo studio finora condotto ha riassunto gli effetti della rapamicina su mTORC1 e mTORC2, indicando il fatto che un trattamento a lungo termine con la rapamicina oltre a mTORC1 interrompe anche mTORC2, causando così la tossicità delle cellule β e l’insulino-resistenza. Questo effetto dell’inibizione di mTORC2 è stato confermato in vivo in più tessuti, tra cui il fegato, il tessuto adiposo bianco e il muscolo scheletrico. Dato il presupposto che gli effetti immunosoppressivi della rapamicina sono mediati prevalentemente attraverso mTORC1, si può supporre che gli inibitori mTORC1-specifici raggiungerebbero gli stessi effetti immunosoppressivi della rapamicina, ma senza alcuna tossicità mTORC2-mediata. Questa ipotesi potrebbe essere operativa quando gli inibitori di mTOR sono usati come terapeutici antiaging, perché l’inibizione di mTORC1 raggiungerebbe gli effetti desiderati evitando i disturbi metabolici causati dall’inibizione di mTORC2 .

Sarebbe così se gli inibitori mTORC1-specifici fossero usati come farmaci immunosoppressori? Sembra che importanti effetti immunosoppressivi della terapia con inibitori mTOR siano mediati dall’inibizione sia di mTORC1 che di mTORC2. Oltre all’inibizione della proliferazione delle cellule T e al blocco della maturazione delle cellule dendritiche, una delle caratteristiche delle proprietà immunoregolatrici degli inibitori mTOR è lo sviluppo di Tregs la cui differenziazione ed espansione sono soppresse dall’attività mTORC2. Questo significa che l’inibizione specifica di mTORC1 nelle cellule appartenenti al sistema immunitario senza l’interruzione di mTORC2 può portare ad una immunosoppressione insufficiente.

Ci sono alcune indicazioni che altri rapalogs, come everolimus e temsirolimus, raggiungono un minor grado di inibizione di mTORC2 e quindi un minor grado di insulino-resistenza, ma questo deve ancora essere confermato in altri studi .

In ogni caso, la necessità dell’uso costante di inibitori mTOR dopo trapianti di organi solidi, come il trapianto di rene, impedisce il regime di applicazione intermittente di rapamicina o l’uso di rapamicina in dosi più piccole. Nel tentativo di risolvere questo problema, cioè di prevenire l’insulino-resistenza e il diabete di nuova insorgenza dopo un trapianto di rene, è stata proposta la terapia combinata di rapamicina e metformina. Inducendo AMPK a dosi clinicamente rilevanti, la metformina inibisce mTORC1, contribuendo a ridurre la dose di rapalogs e gli effetti metabolici avversi associati. Se i pazienti con trapianto di rene hanno , la metformina può essere prescritta per il trattamento del preesistente diabete mellito di tipo 2 o del diabete mellito di nuova insorgenza .

6. Conclusione

Stiamo cercando di dimostrare che l’uso della metformina è possibile anche per prevenire l’insorgenza del diabete mellito dopo un trapianto di rene. Finora, non sono stati condotti studi per indagare il ruolo della metformina nella prevenzione del diabete mellito di nuova insorgenza dopo un trapianto. La ricerca futura può portare a linee guida cliniche, che ci permetteranno di contrastare meglio gli effetti avversi mediati dalla rapalog.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Riconoscimenti

Questo articolo è stato sostenuto da sovvenzioni del Ministero della Scienza e della Tecnologia della Repubblica di Serbia (n. 175089 e 175097). Gli autori ringraziano anche Hemofarm AD per il supporto aggiuntivo per la pubblicazione di questo articolo.