Infezioni da stafilococco

Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis sono patogeni naturali presenti sulla pelle e quindi sono la causa più comune di infezioni nelle popolazioni ustionate. Questi microbi producono generalmente penicillinasi che rompono l’anello β-lattamico della penicillina e rendono le penicilline naturali inefficaci contro questi batteri.

Questi tipi di infezioni sono stati trattati con penicilline resistenti alla penicillina che sono state definite “sensibili alla meticillina”. Questi antibiotici includevano gli antibiotici parenterali, nafcillina, meticillina e oxacillina, e gli antibiotici orali, cloxacillina, dicloxacillina, nafcillina e oxacillina. Le penicilline resistenti alla penicillina hanno un meccanismo d’azione simile alle altre penicilline. Interferiscono con la sintesi della parete cellulare batterica durante la moltiplicazione attiva, legandosi a una o più proteine leganti la penicillina. Inibiscono la fase finale di transpeptidazione della sintesi del peptidoglicano causando la morte della parete cellulare e la conseguente attività battericida contro i batteri suscettibili. Tuttavia, il modello di resistenza dei batteri stafilococcici è diventato tale che queste penicilline resistenti alla penicillina non sono più molto efficaci contro questi organismi. Nel 2005, solo il 31% degli isolati di S. aureus delle ferite da ustione allo Shriners Burns Hospital, Galveston, Texas (SBH-G) erano sensibili all’oxacillina e nessuno degli isolati di S. epidermidis e S. haemolyticus lo erano. Le infezioni stafilococciche resistenti alle penicilline resistenti alla penicillina sono chiamate MRSA (Staphylococcus aureus resistente alla meticillina) o MRSE (Staphylococcus epidermidis resistente alla meticillina).

La vancomicina da sola o in combinazione con altri antinfettivi è stata generalmente considerata il trattamento di scelta per le infezioni causate da stafilococchi resistenti alla meticillina. Nel 2005, il 100% di tutti gli isolati stafilococcici erano suscettibili alla vancomicina al SBH-G. La vancomicina è battericida e sembra legarsi alla parete cellulare batterica, causando il blocco della polimerizzazione dei glicopeptidi. Questo effetto, che avviene in un sito diverso da quello interessato dalle penicilline, produce un’inibizione immediata della sintesi della parete cellulare e un danno secondario alla membrana citoplasmatica.72 Tuttavia, la vancomicina è un antimicrobico tempo-dipendente che richiede che il livello sierico di questo farmaco rimanga sempre al di sopra della concentrazione minima inibitoria (MIC) per fornire un’adeguata attività battericida.

Il paziente ustionato ipermetabolico mostra un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e una maggiore escrezione del farmaco eliminato per via renale, la vancomicina. A causa dell’ampia variabilità interpaziente dell’eliminazione della vancomicina in un paziente ustionato, il dosaggio deve essere individualizzato per fornire una concentrazione sierica ottimale in funzione del tempo. I livelli di picco e di depressione efficaci sono derivati dalla MIC per un particolare organismo batterico. Il livello terapeutico di picco è approssimativamente equivalente a 5-8 volte la MIC e la concentrazione di depressione è equivalente a 1-2 volte la MIC. Il cosiddetto range terapeutico più spesso citato per il monitoraggio della vancomicina è costituito da livelli di picco di 30-40 μg/mL e livelli di picco di 5-10 μg/mL. Poiché la vancomicina è un antibiotico indipendente dalla concentrazione, o tempo-dipendente, e poiché ci sono problemi pratici associati alla determinazione di una precisa concentrazione di picco nel siero con questo antibiotico multi-compartimentale, la maggior parte dei medici ha abbandonato la pratica di routine di determinare le concentrazioni di picco nel siero.

Il valore complessivo AUC/MIC può essere il parametro farmacodinamico che meglio si correla con un esito positivo associato all’uso della vancomicina, L’esposizione prolungata a livelli sierici vicini alla MIC è associata all’emergere della resistenza; pertanto è importante mantenere concentrazioni sieriche adeguate in pazienti con clearance della creatinina rapida o in rapido cambiamento come i pazienti ustionati. Ci sono anche alcuni compartimenti del corpo in cui la penetrazione è scarsa, come il polmone e il SNC. Sembrerebbe anche prudente evitare che le concentrazioni siano subottimali nei pazienti con polmonite o meningite, così come nei pazienti in dialisi per insufficienza renale. L’American Thoracic Society ha recentemente pubblicato delle linee guida per la polmonite acquisita in ospedale, associata al ventilatore e associata all’assistenza sanitaria. Queste linee guida raccomandano concentrazioni di trough di vancomicina di 15-20 μg/mL per il trattamento della polmonite da Staphylococcus aureus meticillino-resistente.74 Queste concentrazioni più alte possono essere necessarie per le infezioni sequestrate o in situazioni in cui la penetrazione della vancomicina è stata documentata come scarsa. Alcuni clinici raccomandano che queste concentrazioni più alte di vancomicina possano essere necessarie anche nel trattamento delle infezioni da stafilococco. Test recenti hanno mostrato un ‘vancomycin MIC creep’ che può rendere necessarie concentrazioni sieriche di vancomicina più alte per sradicare questi microrganismi nelle infezioni delle ferite da ustione.74

La vancomicina è derivata dai batteri Streptomyces orientalis e viene chiamata ‘Mississippi Mud’ a causa del colore marrone del prodotto non purificato. Si pensa che queste impurità proteiche abbiano causato l’ototossicità e la nefrotossicità osservate con i primi prodotti negli anni ’50. Tuttavia, quando preparazioni più recenti e più pure furono testate nuovamente negli anni ’70, non produssero ototossicità e poca nefrotossicità nei modelli animali, a meno che non fossero somministrate in combinazione con aminoglicosidi.74 In una delle più grandi indagini fino ad oggi, Pestotnik et al. hanno riportato che l’incidenza di nefrotossicità su 1750 pazienti era dell’1,4%.74 Tuttavia, nel paziente ustionato, la vancomicina è spesso usata non solo in combinazione con altri agenti ototossici e nefrotossici come gli aminoglicosidi, il diuretico dell’ansa, la furosemide e il farmaco antifungino, l’amfotericina. La nefrotossicità si manifesta con aumenti transitori dell’azoto ureico nel sangue (BUN) o della creatinina nel siero e con diminuzioni della velocità di filtrazione glomerulare e della clearance della creatinina. Nelle urine si possono anche trovare calchi ialini e granulari e albumina.

La vancomicina viene somministrata solo per infusione endovenosa lenta per almeno 1 ora. Anche se l’iniezione di vancomicina è molto più pura, può ancora causare una reazione anafilattoide nota come “sindrome dell’uomo rosso” o “sindrome del collo rosso”. Questa reazione è caratterizzata da un’improvvisa diminuzione della pressione sanguigna che può essere grave e può essere accompagnata da vampate di calore e/o da un’eruzione maculopapulare o eritematosa su viso, collo, petto ed estremità superiori; quest’ultima manifestazione può verificarsi anche in assenza di ipotensione. Poiché non si tratta di una vera “reazione allergica”, il paziente può essere pretrattato con acetaminofene e difenidramina prima di un’infusione prolungata di vancomicina di almeno 90-120 minuti.

Il trattamento orale di MRSA e MRSE può presentare una sfida maggiore per il medico che si occupa di ustioni. La rifampicina è un antibiotico battericida e ha efficacia nel trattamento di questi organismi. Nel 2005, S. aureus era suscettibile al 64%, S. epidermidis al 74% e S. haemolyticus al 76% alla rifampicina al SBH-G. La rifampicina produce la sua azione inibendo la sintesi dell’RNA nei batteri, legandosi alla subunità b della RNA polimerasi DNA-dipendente e bloccando la trascrizione dell’RNA.72 Tuttavia, deve essere usata in combinazione con altri anti-infettivi nel trattamento di MRSA e MRSE a causa del suo elevato pattern di resistenza se usata da sola. Altri antinfettivi con un diverso meccanismo d’azione contro MRSA e MRSE riducono la resistenza della rifampicina. Gli antibiotici orali come il Bactrim® (sulfametoxazolo e trimetoprim) o la levofloxacina sono spesso usati insieme alla rifampicina. Nel 2005 al SBH-G, S. aureus era suscettibile al 64%, S. epidermidis era suscettibile al 71%, e S. haemolyticus era suscettibile solo al 29% all’antibiotico combinato sulfametoxazolo/trimetoprim.

Il sulfametossazolo agisce interferendo con la sintesi e la crescita dell’acido folico batterico attraverso l’inibizione della formazione di acido diidrofolico dall’acido para-aminobenzoico; il trimetoprim inibisce la riduzione dell’acido diidrofolico a tetraidrofolato, con conseguente inibizione sequenziale degli enzimi della via dell’acido folico.72

Nel 2005 al SBH-G, S. aureus ha mostrato il 47% di suscettibilità, S. epidermidis il 49% e S. haemolyticus il 24% di suscettibilità alla levofloxacina. La levofloxacina produce la sua azione antibatterica inibendo la DNA-girasi negli organismi suscettibili. Questa azione inibisce il rilassamento del DNA superavvolto e promuove la rottura dei filamenti di DNA batterico.72

Linezolid è un agente antibatterico sintetico di una nuova classe di antibiotici, gli oxazolidinoni, che si è aggiunto all’armamentario contro MRSA e MRSE. Il linezolid inibisce la sintesi proteica batterica legandosi a un sito sull’RNA ribosomiale 23S batterico della subunità 50S e impedisce la formazione di un complesso di iniziazione 70S funzionale, che è un componente essenziale del processo di traduzione batterica.72 I risultati degli studi time-kill hanno dimostrato che il linezolid è batteriostatico contro gli enterococchi e gli stafilococchi. Per gli streptococchi, il linezolid è risultato essere battericida per la maggior parte dei ceppi. Studi in vitro, tuttavia, mostrano che mutazioni puntiformi nell’RNA ribosomiale 23S sono associate alla resistenza al linezolid e sono state riportate con alcuni ceppi di Enterococcus faecium e Staphylococcus aureus.72 Nel 2005 al SBH-G, S. aureus e S. epidermidis hanno entrambi mostrato il 96% di suscettibilità e S. haemolyticus ha mostrato il 99% di suscettibilità al linezolid.

Gli effetti avversi al linezolid includono la mielosoppressione (ad esempio anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) che è generalmente reversibile dopo la sospensione del farmaco e la colite associata a Clostridium difficile. Linezolid è anche un inibitore debole, non selettivo e reversibile della monoamino ossidasi (MAO) e può causare un aumento dei livelli sierici di serotonina e una sindrome da serotonina in pazienti che assumono vari inibitori della ricaptazione della serotonina come la fluoxetina e la sertralina.

Le infezioni da stafilococco possono anche essere trattate con chinupristina/dalfopristina (Synercid®). La chinupristina/dalfopristina è battericida e inibisce la sintesi proteica batterica legandosi a diversi siti sulla subunità ribosomiale 50S, inibendo così la sintesi proteica nella cellula batterica.72 Nel 2005 al SBH-G, S. aureus ha mostrato una suscettibilità del 97%, S. epidermidis del 99% e S. haemolyticus del 100% a questo farmaco.

Grandi effetti cardiovascolari avversi si osservano quando la chinupristina/dalfopristina viene somministrata in concomitanza con substrati dell’isoenzima 3A4 del citocromo P-450 come ciclosporina, midazolam e nifedipina che possono causare il prolungamento del QT.72 La somministrazione concomitante comporta un aumento delle concentrazioni sieriche di questi substrati e un potenziale prolungamento/aumento degli effetti terapeutici o avversi. La diarrea e la colite associate al Clostridium difficile sono state segnalate anche con questo farmaco, con gravità da lieve a pericolosa per la vita. Possono verificarsi effetti venosi avversi (ad esempio tromboflebite); pertanto, si raccomanda di lavare le linee di infusione con un’iniezione di destrosio al 5% dopo il completamento delle infusioni periferiche. Non lavare con iniezione di cloruro di sodio o eparina a causa di possibili incompatibilità. Sono stati riportati artralgia e mialgia, gravi in alcuni casi, di eziologia sconosciuta. Alcuni pazienti sono migliorati con una riduzione della frequenza di dosaggio a ogni 12 ore.72