La sindrome di KBG (Orpha 2332; MIM 148050) è stata descritta per la prima volta nel 1975 da Herrmann et al. come una nuova “sindrome da malformazione/ritardo” in tre famiglie. Ritardi nello sviluppo, bassa statura, caratteristiche dismorfiche e macrodontia erano risultati comuni tra queste famiglie. La condizione è stata chiamata sindrome di KBG dopo le iniziali dei cognomi di tre famiglie originali. Mentre originariamente descritto come una condizione autosomica dominante, i rapporti successivi hanno mostrato che i maschi erano molto più gravemente colpiti delle femmine; quindi per molti anni l’eredità X-linked è rimasta una possibilità. Le famiglie successive hanno sostenuto l’eredità autosomica dominante, che è stata confermata dalla dimostrazione delle varianti ANKRD11 causative negli individui affetti. Rimane ancora sconosciuto il motivo per cui le femmine sono meno gravemente colpite.

Epidemiologia

Sono stati riportati oltre 100 casi di sindrome KBG. La sindrome KBG è stata inizialmente ritenuta abbastanza rara, tuttavia è probabilmente sottodiagnosticata a causa delle caratteristiche lievi. Le caratteristiche sono tipicamente presenti alla nascita, ma possono essere difficili da riconoscere fino a quando i ritardi di sviluppo sono evidenti, o i denti permanenti erompono. Inoltre, è probabile che questa sindrome sia meno frequentemente diagnosticata poiché le caratteristiche non sono gravi e abbastanza comuni tra gli altri disturbi. La sindrome è pan-etnica.

Riscontri clinici e storia naturale

Il seguente riassunto mostra i risultati tipici della sindrome KBG:

riscontri craniofacciali (60-80% degli individui riportati): Viso triangolare, brachicefalia, sinantropia e ipertelorismo. Un prominente ponte nasale alto, narici antevertite, lungo filetto e labbro superiore sottile sono anche comuni (Fig. 1).

Risultati dentali (85% degli individui riportati): Macrodontia, specialmente degli incisivi centrali permanenti mascellari, è un reperto principale ed è presente nella maggior parte degli individui affetti, ma non in tutti. Questo è tipicamente definito come maggiore o uguale a 10 mm nei maschi e 9,7 mm nelle femmine. Denti spaccati, incisivi a forma di pala, ipoplasia dello smalto, oligodonzia, fosse dentali e mamelloni soprannumerari (protuberanze arrotondate presenti sul bordo di taglio di un dente incisivo) possono anche essere visti (Fig. 2).

Risultati scheletrici (75% degli individui riportati): Le anomalie scheletriche sono comuni e variabili tra gli individui affetti. Le più frequenti sono le anomalie costovertebrali. Bassa statura (sotto -1 SD) è anche visto in oltre la metà dei pazienti con la sindrome KBG. L’età ossea ritardata è un ulteriore riscontro. Una grande fontanella anteriore con chiusura ritardata può anche essere visto. Altre anomalie possono includere costole anomale, brachidattilia, clinodattilia, cifosi, scoliosi, displasia dell’anca, anomalie dello sterno e ossa Wormian nel cranio. (Fig. 3).

Reperti neurologici

Abilità intellettuali nell’infanzia (93% degli individui riportati hanno avuto ritardi nello sviluppo): Le abilità cognitive possono essere molto variabili tra gli individui. La maggior parte dei pazienti avrà un certo grado di ritardo nello sviluppo, specialmente nel linguaggio. Non ci sono stati rapporti di regressione. L’età media per camminare era di 21 mesi. L’età media per le prime parole era di 36 mesi. Alcuni bambini frequentano le classi tradizionali mentre altri richiedono un’educazione speciale.

Abilità intellettuali in età adulta: Non è raro che il QI verbale superi il QI di performance. I livelli di disabilità possono variare da lievi difficoltà di apprendimento, soprattutto nelle femmine, a disabilità intellettuali moderate, soprattutto nei maschi. Completare una scuola superiore regolare senza un supporto aggiuntivo sembra essere raro; tuttavia alcuni adulti hanno riferito di aver completato una scuola commerciale. Più della metà aveva un lavoro ed era autosufficiente.

Convulsioni (fino al 50% degli individui segnalati): Anomalie EEG, con o senza convulsioni sono state riportate nei pazienti. L’età di insorgenza può essere dall’infanzia all’adolescenza. Il tipo di epilessia non è specifico, anche se le crisi tonico-cloniche sono più comuni. Il trattamento con farmaci antiepilettici si è dimostrato efficace nella maggior parte dei casi. Molti pazienti hanno remissione dei sintomi dopo l’adolescenza.

Malformazioni cerebrali: Sono state riportate alcune anomalie cerebrali, anche se queste sono variabili e non sono incluse come parte dei criteri diagnostici suggeriti. Queste anomalie includono ipoplasia del verme cerebellare, cysterna magna allargata, malformazione di Chiari I, meningomielocele ed eterotopia nodulare periventricolare. La frequenza delle anomalie cerebrali non è stata stabilita in grandi coorti.

Psichiatrica (50-70% degli individui riportati): I problemi comportamentali sono comuni tra i pazienti con la sindrome KBG anche se possono essere variabili. I problemi più lievi possono includere scarsa concentrazione e movimenti irrequieti. Problemi più gravi possono includere ossessioni, e il deterioramento del comportamento quando le routine vengono cambiate. Ansia e timidezza non sono infrequenti, così come i rapporti di difficoltà nella comprensione delle situazioni sociali. . Mentre i problemi di comportamento sono comuni tra questi individui, il disturbo dello spettro autistico è stato segnalato in frequenze variabili che suggeriscono un errore di accertamento.

Udito (il 25-31% degli individui segnalati ha avuto una perdita dell’udito): È stato dimostrato che l’otite media ricorrente causa la perdita dell’udito in alcuni pazienti con KBG. Tutti i tipi di perdita dell’udito, conduttiva, mista e neurosensoriale, sono stati riportati in associazione con la malattia, con la perdita conduttiva per essere il più comune. Altri problemi otorinolaringoiatrici, come la palatoschisi morbida, l’ugola bifida e l’insufficienza velofaringea sono stati riportati: Difficoltà di alimentazione, malattia da reflusso gastroesofageo e costipazione sono stati tutti riportati tra i pazienti con sindrome KBG: Testicoli non discesi sono stati riportati nel 25-35% dei maschi. Vari risultati oculari sono stati segnalati con la sindrome di KBG. Anche se non sono comuni, includono strabismo, cataratta bilaterale congenita, miopia elevata e megalocornea. La pubertà avanzata, alcuni che richiedono il trattamento, è stata segnalata in alcuni individui. I difetti cardiaci sono stati segnalati in circa 10-26% degli individui, compreso i difetti del setto atriale (ASD) ed i difetti del setto ventricolare (VSD) fra altri.

Diagnosi della sindrome di KBG

Una diagnosi clinica della sindrome di KBG dovrebbe essere sospettata in un individuo con due o più dei risultati evidenziati da un asterisco O un risultato evidenziato da un asterisco con almeno altri due risultati:

• ▪ *Macrodontia degli incisivi centrali superiori permanenti

• ▪ *Ritardo dello sviluppo o disabilità intellettiva lieve/moderata o difficoltà di apprendimento associata a problemi comportamentali

• ▪ *Apparenza facciale caratteristica

• ▪ *Post-*Post-natale bassa statura

• ▪ *Parente di primo grado con sindrome KBG

• ▪ Perdita dell’udito conduttiva dovuta a otite media ricorrente

• ▪ Anomalie palatali

• ▪ Reperti dei capelli (es. attaccatura dei capelli bassa, capelli grossi)

• ▪ Età ossea ritardata (>2SD sotto la media)

• ▪ Fontanella anteriore grande con chiusura ritardata chiusura ritardata

• ▪ Reperti della mano

• ▪ Anomalie costovertebrali

• ▪ Scoliosi

• ▪ Anomalie EEG con o senza convulsioni

• ▪ Difficoltà di alimentazione

• ▪ Criptorchidismo nei maschi

Una variante del DNA patogena o probabilmente patogena che coinvolge il gene ANKRD11 conferma la diagnosi. L’assenza di una mutazione di ANKRD11 non esclude la diagnosi di sindrome KBG.

Eziologia

Varianti di un singolo nucleotide e piccoli indel all’interno di ANKRD11 rappresentano circa l’83% delle varianti patogene e varianti di numero di copie più grandi (soprattutto delezioni) che coinvolgono ANKRD11 rilevabili da microarray cromosomico rappresentano circa il 17%.

Non ci sono attualmente correlazioni definitive genotipo-fenotipo. Prove preliminari suggeriscono che gli individui con una microdelezione che coinvolge solo ANKRD11 tendono ad avere meno coinvolgimento neurologico rispetto ai portatori di mutazioni intrageniche. Gli individui con una delezione più grande, che comprende ANKRD11 e altri geni circostanti sembrano avere un aumentato rischio di anomalie neurocomportamentali. Si è anche visto che gli individui con microdelezioni hanno una maggiore incidenza di difetti cardiaci congeniti, astigmatismo e trombocitopenia rispetto a quelli con mutazioni intrageniche.

Si pensa che la sindrome sia completamente penetrante con espressività variabile. I maschi tendono ad essere più gravemente colpiti delle femmine per ragioni sconosciute. La variabilità intrafamiliare è comunemente riportata.

Diagnosi differenziale

Mentre molte caratteristiche sono presenti dalla nascita, può essere difficile da diagnosticare a causa delle caratteristiche lievi o vaghe che si sovrappongono ad altre sindromi. La sindrome di Cornelia de Lange lieve (CdLS) ha molti risultati simili tra cui le caratteristiche facciali, il ritardo dello sviluppo, il ritardo della crescita, la perdita dell’udito e il criptorchidismo. Tuttavia, gli individui con CdLS tendono ad avere una minore circonferenza cranica e maggiori gradi di disabilità intellettuale. La sindrome di Russell Silver (RSS) inoltre ha sovrapposizione con la sindrome di KBG, esibendo le simili caratteristiche facciali, il ritardo di sviluppo, il ritardo di sviluppo ed il cryptorchidism. Tuttavia, gli individui con RSS hanno tipicamente ritardo di crescita ad insorgenza prenatale e asimmetria degli arti. La sindrome di Aarskog ha caratteristiche simili alla sindrome di KBG tra cui bassa statura, caratteristiche facciali, macrodontia, brachidattilia, anomalie vertebrali e criptorchidismo. Tuttavia questi individui hanno tipicamente un QI normale e un caratteristico scroto a scialle.

Caratterizzazione molecolare di ANKRD11

Sono state riportate varianti intrageniche e microdelezioni tra cui ANKRD11 per provocare la sindrome di KBG. Settantanove delle 86 varianti ANKRD11 precedentemente segnalati in pazienti con sindrome KBG sono troncanti e la maggior parte di questi cluster al nono esone (NM_013275.5), con solo una manciata di mutazioni ricorrenti essere segnalati fino ad oggi (Fig. 4, file aggiuntivo 1: Tabella S1). Solo quattro varianti missenso ANKRD11 sono stati segnalati per causare la sindrome KBG (Fig. 4, file aggiuntivo 1: Tabella S1). Tuttavia, il fenotipo era lieve o assente in alcuni eterozigoti con varianti missense; le varianti missense dovrebbero essere interpretate con cautela. Confermare la causalità delle varianti missense rare richiede più individui affetti non correlati con la stessa variante o la co-segregazione delle varianti con il fenotipo nei casi familiari. Una variante missense de novo in una persona con un alto sospetto clinico supporta la diagnosi. La prevalenza di varianti troncanti punta verso l’aploinsufficienza come causa sottostante della malattia. Questo meccanismo è supportato da rapporti di microdelezione con conseguente perdita completa della regione codificante di ANKRD11 . Tuttavia, un meccanismo d’azione dominante-negativo può sostituire l’aploinsufficienza nei pazienti che portano una variante che lascia intatto il N-terminale della proteina.

ANKRD11 è situato sul braccio lungo del cromosoma 16 e codifica per la proteina Ankyrin repeat domain-containing protein 11. ANKRD11 contiene quattro domini: un dominio di ripetizione ankyrin, un dominio di attivazione della trascrizione e due domini di repressione della trascrizione (Fig.4). I rapporti precedenti mostrano che ANKRD11 localizza principalmente al nucleo. ANKRD11 interagisce direttamente con la proteina soppressore tumorale TP53, ed è stato dimostrato di fluttuare in abbondanza durante la progressione del ciclo cellulare. Agisce anche come co-regolatore. ANKRD11 interagisce con i coattivatori p160 e diversi corepressori HDAC, che si traduce nell’inibizione dell’attivazione trascrizionale ligando-dipendente. Più recentemente, ANKRD11 ha dimostrato di regolare lo sviluppo neurale dirigendo l’acetilazione degli istoni e l’espressione genica.

Modello di topo

L’ortologo del topo Ankrd11 ha un’identità del 79% a livello di aminoacidi con l’ANKRD11 umano. Uno schermo di mutagenesi indotta chimicamente (N-etil-N-nitrosourea; ENU) ha generato l’allele Ankrd11Yod/+, una mutazione missenso in un residuo altamente conservato (E2502K). Il topo Ankrd11Yod/+ o Yoda è stato segnalato prima dell’identificazione delle mutazioni ANKRD11 nella sindrome KBG. I topi Yoda presentano anomalie craniofacciali che includono ossa nasali deformate, musi accorciati e crani più larghi e sono simili alle anomalie craniofacciali viste nella sindrome KBG. I topi Yoda mostrano anche perturbazioni neuroanatomiche come neuroni mal posizionati intorno ai ventricoli laterali e anomalie comportamentali che sono simili a quelle osservate negli esseri umani con la sindrome KBG.

Gestione clinica

Non ci sono linee guida formali di gestione pubblicate per la sindrome KBG. Dopo la diagnosi iniziale, è stato suggerito quanto segue:

• Cardiologia: rinvio a cardiologia per ecocardiogramma

• Otorinolaringoiatria: valutazione palatale e regolari test dell’udito

  • ○ se l’otite media è ricorrente, l’otorino dovrebbe considerare il posizionamento di tubi per timpanostomia

• Oculistica: valutazione per miopia, strabismo e altre anomalie oculari

• Odontoiatria: valutazione per macrodontia, oligodontia e ipoplasia dello smalto

• Neurologia: valutare per EEG anormale o convulsioni

  • ○ le convulsioni in genere rispondono al trattamento con farmaci

• Endocrinologia: prove emergenti suggeriscono che l’ormone della crescita può avere successo nel trattamento della bassa statura. Rinvio all’endocrinologia se sono presenti problemi puberali

• Urologia: valutare la presenza di testicoli non discesi

• Nutrizione: i dietologi dovrebbero essere consultati se sono presenti problemi di alimentazione

• Terapie: per il ritardo di sviluppo e i problemi di comportamento. Interventi a scuola se sono presenti difficoltà di apprendimento.

Prognosi

Cognitiva: La sindrome KBG può essere abbastanza variabile per quanto riguarda le capacità cognitive degli individui affetti. Non ci sono stati rapporti di regressione. La maggior parte dei bambini richiederà un supporto all’interno della classe, alcuni richiederanno un’educazione speciale. . Completare una normale scuola superiore senza un supporto aggiuntivo sembra essere raro; tuttavia alcuni adulti hanno riferito di aver completato una scuola commerciale. Più della metà aveva un lavoro ed era autosufficiente. Alcuni erano in grado di vivere in modo completamente indipendente, mentre altri richiedevano un po’ di assistenza nei compiti di casa, come le finanze. Alcune donne colpite hanno avuto figli e li hanno cresciuti con l’aiuto aggiuntivo di un coniuge o di altri membri della famiglia.

Seizures: Molti pazienti hanno remissione dei sintomi dopo l’adolescenza.

Crescita: La bassa statura è comune anche se le prove emergenti suggeriscono che l’ormone della crescita può avere successo nel trattamento della bassa statura.