Abstract

BACKGROUND: L’obiettivo di questo studio è stato quello di determinare l’incidenza e il tasso di ricorrenza della sindrome del follicolo luteinizzato non rotto (LUF) in donne con infertilità inspiegabile sottoposte a inseminazione intrauterina (IUI). METODI: Un totale di 167 donne con infertilità inspiegabile che si sono sottoposte a 292 cicli di IUI sono state arruolate nello studio. Tutte le pazienti sono state trattate con clomifene citrato, 50-150 mg al giorno dal 5° al 9° giorno del loro ciclo mestruale. L’esame ecografico per confermare l’ovulazione è stato eseguito il giorno della IUI (giorno 0) e ogni giorno successivo per altri 3 giorni (giorni 1, 2 e 3). Un totale di 69 donne che non sono riuscite a concepire nel primo ciclo e 56 donne che non sono riuscite a concepire nel secondo ciclo sono state sottoposte al secondo e terzo ciclo, rispettivamente. RISULTATI: Del totale di 167 pazienti che si sono sottoposti al primo ciclo, 42 (25%) hanno avuto LUF. L’incidenza della LUF è stata del 56,5% in 69 pazienti che si sono sottoposte a un secondo ciclo di trattamento IUI, di cui 33 pazienti hanno avuto LUF nel primo ciclo con un tasso di recidiva del 78,6%. In 56 pazienti che si sono sottoposte a 3 cicli consecutivi, l’incidenza di LUF era del 58,9% e il tasso di ricorrenza del 90%. Nessuna gravidanza è stata registrata in pazienti con LUF durante il periodo di studio. CONCLUSIONE: L’incidenza e il tasso di ricorrenza della LUF sono significativamente aumentati nei cicli successivi di IUI. In questi pazienti, altre opzioni di trattamento dell’infertilità potrebbero essere giustificate.

Introduzione

La sindrome del follicolo non rotto luteinizzato (LUF) è definita come un fallimento dell’ovulazione in cui, nonostante l’assenza di rottura follicolare e rilascio dell’ovocita, il follicolo non rotto subisce la luteinizzazione sotto l’azione dell’LH. In questi casi, si potrebbe osservare una normale produzione di progesterone e la durata della fase luteale del ciclo (Marik e Hulka, 1978; Hamilton et al., 1985; LeMaire, 1987). Questa forma di anovulazione è considerata una causa sottile di infertilità femminile (LeMaire, 1987). La LUF si osserva nel 10% dei cicli mestruali di donne fertili normali (Killick e Elstein, 1987). Una maggiore incidenza è stata riportata nelle donne infertili (Marik e Hulka, 1978). La comparsa di LUF è stata collegata a molte condizioni come l’infertilità inspiegabile, l’endometriosi, le aderenze pelviche e l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (Marik e Hulka, 1978; Katz, 1988; Akil et al., 1996). La LUF è stata dimostrata sia in cicli spontanei che stimolati (Craft et al., 1980). Abbiamo condotto questo studio per determinare l’incidenza e il tasso di ricorrenza della LUF in donne infertili con infertilità inspiegata sottoposte a inseminazione intrauterina (IUI).

Pazienti e metodi

Questo studio è stato condotto prospetticamente tra settembre 2004 e luglio 2005. Un totale di 167 donne infertili con infertilità inspiegabile sono state arruolate per la IUI dopo il trattamento con clomifene citrato per l’induzione dell’ovulazione. Le indagini comprendevano analisi del liquido seminale, isterosalpingografia, test di funzionalità tiroidea e determinazione delle concentrazioni di FSH, LH, androgeni e prolattina. Queste dovevano rientrare nel range di normalità prima di iniziare la IUI. Il clomifene citrato è stato somministrato in dosi che vanno da 50 a 150 mg/giorno a partire dal 5° al 9° giorno del ciclo mestruale. Le pazienti con resistenza al citrato di clomifene, iperprolattinemia, endometriosi, cisti ovariche rilevate dall’ecografia il giorno 3-5 del ciclo mestruale e le pazienti che assumono FANS sono state escluse dallo studio. Tutte le pazienti sono state istruite a non ricevere alcun farmaco durante il ciclo di trattamento oltre al clomifene citrato. L’ecografia transvaginale (3,5 mHz) è stata eseguita il giorno 8-10 del ciclo mestruale per controllare la crescita follicolare. I diametri dei follicoli sono stati misurati nei piani trasversale e longitudinale, da cui è stato calcolato il diametro medio. I follicoli sono stati misurati ogni 2 giorni fino a raggiungere un diametro di 14 mm; in seguito, sono state effettuate misurazioni giornaliere. Quando il diametro follicolare ha raggiunto ≥18 mm, sono state somministrate 10 000 UI di HCG per via intramuscolare e la IUI è stata eseguita 34-40 ore dopo. L’esame ecografico è stato ripetuto il giorno della IUI, considerato il giorno 0. Questo è stato ripetuto ogni 24 ore per un totale di 3 giorni (giorni 1, 2 e 3). L’ovulazione è stata diagnosticata sulla base della scomparsa o del restringimento del follicolo preesistente ad almeno la metà delle sue dimensioni originali, con evidente accumulo di liquido libero nella tasca di Douglas. La LUF è stata diagnosticata se non c’era evidenza di ovulazione dopo aver eseguito quattro esami ultrasonografici consecutivi. Quando la paziente aveva più di un follicolo all’ecografia, la LUF è stata considerata in assenza di qualsiasi evidenza di rottura follicolare di tutti i follicoli. La IUI è stata eseguita in tutte le pazienti da 34 a 40 ore dopo la somministrazione di HCG, indipendentemente dalla condizione follicolare. Le pazienti che hanno sviluppato la LUF sono state informate della diminuzione delle possibilità di concepimento.

LH è stato controllato quotidianamente a partire dal giorno della somministrazione di HCG e 4 giorni dopo per confermare l’aumento di LH. Il progesterone sierico è stato misurato 1 settimana dopo l’inseminazione. Tutti i test ormonali tra cui FSH, LH, estradiolo (E2) e progesterone sono stati eseguiti in tutti i pazienti con kit RIA standard (Diagnostic Product Corporation, Los Angeles, California, USA).

Risultati

I dati demografici di 167 donne infertili sottoposte a 292 cicli di IUI sono riassunti nella tabella I. L’età media dei pazienti era di 29 ± 4,8 anni, con un range di 19-43 anni. La durata media dell’infertilità era di 6 ± 3,3 anni, con un range di 2-17 anni. Del totale, 114 pazienti (68,3%) soffrivano di infertilità primaria e 144 pazienti (86,2%) avevano mestruazioni regolari. L’isterosalpingografia ha dimostrato tube di Falloppio bilaterali brevettate in 152 su 167 (91%) e tube di destra o sinistra brevettate in 7 (4,1%) e 8 (4,8%) pazienti, rispettivamente.

Riguardo alla dose di clomifene citrato, c’erano 14 pazienti su 50 mg, 147 pazienti su 100 mg e sei pazienti su 150 mg. L’incidenza e i tassi di gravidanza in 167 donne infertili che si sono sottoposte a un singolo ciclo di IUI sono riassunti nella tabella II. La rottura dei follicoli ovarici è stata confermata in 125 pazienti (74,9%) con un tasso di gravidanza del 13,6% (17/125). L’assenza di rottura follicolare documentata dall’ecografia vaginale è stata vista in 42 (25,1%) pazienti. Nessuna gravidanza si è verificata in questo gruppo.

Un totale di 69 pazienti (di cui 33 avevano LUF nel primo tentativo e non sono riusciti a concepire nel primo ciclo) sono stati sottoposti a un secondo ciclo di IUI. L’incidenza della LUF è stata del 56,5%, significativamente più alta rispetto a quella osservata nel primo ciclo. La ricorrenza della LUF è stata osservata in 33 pazienti dei 42 che avevano LUF nel primo ciclo con un tasso del 78,6%. Nove dei 42 pazienti (21,4%) che hanno avuto LUF nel loro primo ciclo IUI hanno mostrato la rottura follicolare nel secondo ciclo, e la gravidanza si è verificata in due donne. D’altra parte, delle pazienti che hanno avuto la rottura follicolare nel primo ciclo e non sono riuscite a concepire, 21 donne hanno avuto una successiva rottura follicolare nel secondo ciclo con il verificarsi di una gravidanza in cinque casi, mentre sei pazienti hanno mostrato LUF (Tabella III). Nessuna gravidanza si è verificata in pazienti che hanno avuto LUF nel secondo ciclo IUI.

Sei pazienti di cui tre hanno avuto una recidiva di LUF hanno interrotto il trattamento dopo il completamento del secondo ciclo.

La frequenza e il tasso di recidiva di LUF in 56 donne infertili che si sono sottoposte a tre cicli consecutivi di IUI sono riassunti nella tabella IV. L’incidenza della LUF è stata del 58,9%. Nessuna gravidanza si è verificata in questi pazienti. Delle 30 pazienti che avevano LUF nei due cicli precedenti, 27 (90%) hanno mostrato una recidiva della sindrome nel terzo ciclo e tre pazienti hanno avuto una rottura follicolare senza gravidanza. D’altra parte, 14 pazienti che avevano avuto la rottura follicolare nei due cicli precedenti hanno mostrato la rottura del follicolo (o dei follicoli) nel terzo ciclo di cui tre donne hanno concepito. Quattro pazienti che hanno avuto rottura follicolare nel secondo ciclo hanno mostrato LUF nel terzo ciclo. Al contrario, quattro pazienti che avevano LUF nel secondo ciclo hanno mostrato rottura follicolare nel terzo ciclo di cui una paziente ha concepito. Confrontando i livelli ormonali tra pazienti con follicoli rotti e non rotti, non sono state trovate differenze significative nei livelli di E2, progesterone luteale, FSH basale, LH basale o LH surge tra i due gruppi.

Discussione

LUF è la mancata rottura del follicolo ovulatorio all’esame ecografico eseguito quotidianamente dal 10° al 20° giorno del ciclo nonostante i normali indici di ovulazione (Vermesh et al, 1987). Sono stati utilizzati diversi metodi per prevedere e rilevare il momento dell’ovulazione. Questi includono l’andamento della temperatura basale del corpo (BBT), l’allargamento progressivo del follicolo pre-ovulatorio, i livelli di progesterone a metà ciclo, i cambiamenti del muco cervicale e l’aumento a metà ciclo dei livelli di LH (Moghissi, 1976; Queenan et al., 1980; Seibel et al., 1982; Nulsen et al., 1987). Di questi, solo il picco di LH a metà ciclo è risultato essere il predittore più affidabile (Vermesh et al., 1987). L’ecografia ha dimostrato di essere il metodo di scelta per la diagnosi di LUF (Hamilton et al., 1985). Il meccanismo preciso con cui il follicolo ovulatorio non riesce a rompersi non è chiaro. È stato postulato che la LUF sia una conseguenza di una reazione cronica di tipo infiammatorio follicolare che comporta l’inibizione della sintesi delle prostaglandine (Murdoch e Cavender, 1989). Altri hanno postulato che il rilascio aberrante di prolattina e il difetto della fase luteale potrebbero essere fattori che contribuiscono alla fisiopatologia di questa sindrome (Kugu et al., 1991). Più recentemente, Zaidi et al. (1995) hanno suggerito che un difetto primario delle cellule della granulosa potrebbe essere il meccanismo responsabile di questa sindrome.

I risultati di questo studio illustrano chiaramente che l’incidenza e il tasso di ricorrenza della LUF erano significativamente aumentati nei pazienti con infertilità inspiegabile che si sono sottoposti a IUI dopo la stimolazione con clomifene citrato. È stato riportato che l’incidenza della LUF varia a seconda del metodo di diagnosi come l’ispezione laparoscopica delle ovaie e l’ecografia o le concentrazioni di ormoni steroidei nel liquido peritoneale (Temmerman et al., 1984; Hamilton et al., 1985; Bateman et al., 1990). L’incidenza nel nostro studio (25%) era superiore a quella riportata in precedenza da altri (Temmerman et al., 1984; Hamilton et al., 1985; Kugu et al., 1991). Nello studio di Temmerman et al. (1984), l’incidenza della LUF era dell’11,8%. Tra 270 donne infertili sottoposte a 600 cicli di trattamento, Hamilton et al. (1985) hanno riportato un’incidenza del 6,7%. Più recentemente, in uno studio di minori dimensioni di Luciano et al. (1990) che includeva 50 donne infertili, è stata riportata un’incidenza del 6%. L’incidenza più alta nel nostro studio rispetto a quella riportata negli studi citati potrebbe essere riferita all’omogeneità della popolazione del nostro studio in termini di causa di infertilità e trattamento. Tutti i pazienti del nostro studio soffrivano di infertilità inspiegabile, e tutti sono stati trattati con clomifene citrato seguito da IUI. Queste osservazioni sono coerenti con i rapporti precedenti (Koninckx e Brosens, 1982; Bateman et al., 1990; Luciano et al., 1990). Koninckx e Brosens (1982) hanno riferito che la LUF si verifica statisticamente più frequentemente nelle donne con infertilità inspiegabile che in un gruppo di controllo. D’altra parte, Luciano et al. (1990) hanno trovato che il 20% delle loro pazienti trattate con clomifene citrato avevano LUF. Risultati simili sono stati riportati da Bateman et al. (1990). Questi risultati sollevano la possibilità di un’implicazione del clomifene citrato nell’eziologia della LUF attraverso un’azione centrale o locale che impedisce la rottura follicolare.

Nel presente studio, le pazienti sono state seguite per tre cicli consecutivi. Il tasso di recidiva della LUF è aumentato dal 25% nel primo ciclo al 78 e 90% nel secondo e terzo ciclo, rispettivamente. Questo risultato è coerente con quello riportato da altri (Liukkonen et al., 1984; Temmerman et al., 1984; D’Hooghe et al., 1996). Basandosi sulla concentrazione di ormoni steroidei nel liquido peritoneale, Temmerman et al. (1984) hanno riportato un tasso di recidiva del 95% in 20 donne infertili. Nessuna delle loro pazienti aveva ricevuto un trattamento con clomifene citrato. Un tasso di recidiva del 34% in tre cicli consecutivi fu riportato da Liukkonen et al. (1984). Nella loro serie, l’ispezione laparoscopica della cavità addominale ha rivelato endometriosi nel 20% delle pazienti e idrosalpinge bilaterale e aderenze nell’8%. In uno studio più recente, D’Hooghe et al. (1996) eseguendo 138 laparoscopie nella fase luteale precoce di 52 cicli in 32 femmine di babbuino con una pelvi normale (controlli) e di 86 cicli in 21 con endometriosi hanno riportato un tasso di recidiva del 30% nel gruppo endometriosi. Questi risultati sono in contrasto con studi precedenti in cui gli investigatori hanno sottolineato che la LUF è associata a indici ormonali normali senza tasso di recidiva nei cicli successivi (Aksel, 1987; Luciano et al., 1990).

In questo studio, nessuna gravidanza si è verificata in pazienti con LUF. Questo è in accordo con i rapporti precedenti. Valutando 220 primi cicli di trattamento con gonadotropina, Check et al. (1990) hanno trovato che in 148 cicli (67,3%) le pazienti avevano evidenza ultrasonografica di rilascio di ovociti e la gravidanza si è verificata in 20 cicli (13,5%). In 56 cicli, il rilascio di ovuli era indeterminato e la gravidanza si è verificata in tre donne (5,3%), mentre in 16 cicli (7,3%) non vi era alcuna prova ultrasonica di rilascio di ovuli e nessuna delle pazienti ha concepito (0%). Gli autori di quello studio hanno concluso che la diagnosi ecografica di LUF è correlata al tasso di gravidanza.

Una delle limitazioni di questo studio è il fatto che non aveva un gruppo di controllo; inoltre, ha studiato solo l’effetto del clomifene citrato. Ulteriori studi potrebbero indagare l’incidenza della LUF con diversi regimi di stimolazione.

In sintesi, i risultati di questo studio illustrano che l’incidenza e i tassi di ricorrenza della sindrome LUF sono aumentati significativamente in cicli consecutivi stimolati con clomifene citrato. Possibile implicazione di clomifene citrato nell’eziologia della sindrome esiste. In questi casi, altre opzioni di trattamento dell’infertilità potrebbero essere giustificate.