Il Flaviviradae è una grande famiglia di patogeni virali responsabili di causare gravi malattie e mortalità negli esseri umani e negli animali. La famiglia consiste di tre generi: Flavivirus, Pestivirus e Hepacivirus. Il genere Flavivirus, che è il più grande dei tre, contiene più di 70 virus tra cui il virus della dengue (DV), il virus dell’encefalite giapponese (JEV), il virus del Nilo occidentale (WNV), il virus della febbre gialla (YFV) e il virus Zika (ZIKV). I flavivirus mostrano un’uniformità morfologica con un capside icosaedrico e un involucro aderente e appuntito. La dimensione del capside è di circa 30 nm e l’intero virione misura 45 nm. Il genoma dei flavivirus è un RNA senso a singolo filamento di circa 10 kb. Codifica per 3 proteine strutturali: capside (proteina C), membrana (M, che è espressa come prM, il precursore di M e involucro (proteina E) e 7 proteine non strutturali: NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5 (Figura 1 a.b).

Figura 1. Particelle di Flavivirus (a), proteine (b) e ciclo vitale (c).

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Ciclo vitale dei Flavivirus:
I virioni si attaccano alla superficie di una cellula ospite e successivamente entrano nella cellula per endocitosi mediata dal recettore (Figura 1c). Sono stati identificati diversi recettori primari e co-recettori a bassa affinità per i flavivirus. L’acidificazione della vescicola endosomale innesca cambiamenti conformazionali nel virione, la fusione delle membrane virali e cellulari e lo smontaggio della particella. Una volta che il genoma viene rilasciato nel citoplasma, l’RNA positivo-senso viene tradotto in una singola poliproteina che viene elaborata co- e post-translazionalmente dalle proteasi virali e dell’ospite. La replicazione del genoma avviene sulle membrane intracellulari. L’assemblaggio del virus avviene sulla superficie del reticolo endoplasmatico (ER) quando le proteine strutturali e l’RNA appena sintetizzato germogliano nel lume dell’ER. Le risultanti particelle virali e subvirali immature, non infettive, vengono trasportate attraverso la rete trans-Golgi (TGN). Le particelle virali immature vengono scisse dalla furina, proteasi dell’ospite, dando luogo a particelle mature e infettive. Anche le particelle subvirali vengono scisse dalla furina. I virioni maturi e le particelle subvirali sono successivamente rilasciati dall’esocitosi.

Epidemiologia dei flavivirus:
I flavivirus trasmessi dalle zanzare sono trasmessi in natura in uno o più cicli distinti o sovrapposti che includono una zanzara vettore, generalmente le zanzare Aedes per YFV e DENV e le zanzare Culex per JEV e WNV, e un ospite mammifero o aviario. La trasmissione tra le zanzare e gli ospiti vertebrati è definita trasmissione orizzontale e causa la malattia nei vertebrati. In contrasto con la trasmissione orizzontale, i flavivirus trasmessi dalle zanzare possono essere mantenuti nell’ambiente attraverso la trasmissione verticale, cioè transgenerazionale, che permette la diffusione dei flavivirus solo nelle zanzare. La prova più diretta a sostegno della trasmissione verticale dei flavivirus trasmessi dalle zanzare deriva dall’isolamento del virus da larve infette presumibilmente attraverso la trasmissione transvariale. Questa osservazione è coerente con il rilevamento di antigeni virali nei tessuti ovarici di zanzare infette. (Figura 2)

Figura 2. Tre zanzare tipiche che trasmettono malattie.

I flavivirus hanno una distribuzione globale, e alcuni membri del genere costituiscono un importante problema di salute pubblica (ad esempio, il virus della febbre gialla, il virus della dengue, il virus del Nilo occidentale e il virus dell’encefalite giapponese), con alta morbilità e/o mortalità. Nell’ultimo decennio, i flavivirus hanno dimostrato un aumento della prevalenza, mettendo a rischio più di 3 miliardi di persone in tutto il mondo, il che li rende un paradigma delle malattie emergenti.

Negli ultimi 50 anni molti flavivirus, come i virus della dengue, del Nilo occidentale e della febbre gialla, hanno mostrato drammatici aumenti di incidenza, gravità della malattia e/o gamma geografica. I patogeni virali derivati dall’ambiente mostrano caratteristiche epidemiologiche relativamente uniformi. Zanzare, zecche e mosche mordaci fungono da vettori per la maggior parte delle malattie virali umane. La malattia umana si verifica quando i vettori sono attivi, tipicamente in primavera, estate e autunno nei climi temperati, e spesso mostra caratteristiche epidemiologiche distinte che corrispondono all’habitat del vettore (Figura 3).

Figura 3. L’area epidemica di 5 flavivirus tipici.

Manifestazioni:
I flavivirus variano ampiamente nel loro potenziale patogeno e nei meccanismi di produzione della malattia umana (Tabella 1). L’infezione umana con entrambi i flavivirus trasmessi dalle zanzare e dalle zecche è iniziata con la deposizione del virus attraverso la pelle attraverso la saliva di un artropode infetto. Il virus si replica localmente e nei linfonodi regionali e provoca la viremia. Le principali sindromi ed esempi di flavivirus causali includono: encefalite (encefalite giapponese), malattia febbrile con eruzione cutanea (virus della dengue), febbre emorragica (virus della malattia di Kyasanur Forest e talvolta virus della dengue), e febbre emorragica con epatite (virus della febbre gialla).

Tabella 1 Panoramica dei Flavivirus più importanti

Diagnostica:
La diagnosi clinica dei diversi flavivirus non è affidabile a causa dei sintomi aspecifici, e la diagnosi di laboratorio è obbligatoria per confermare l’eziologia della malattia. Nelle infezioni da flavivirus, il virus può essere trovato nel siero o nel plasma, generalmente 2-7 giorni dopo l’inizio della malattia, e la durata di questa fase viremica e la carica virale rilevata variano a seconda del virus infettante (tabella 2). Comunemente, dopo 5-7 giorni dall’esordio, nasce una risposta immunitaria contro l’infezione, con anticorpi IgM che raggiungono il picco dopo 15 giorni. Questi anticorpi IgM possono durare da mesi (come nel caso del DENV) ad anni (come nel caso delle infezioni da WNV). La comparsa delle IgG avviene dopo 8-10 giorni dall’esordio e può essere rilevata per tutta la vita. Le caratteristiche particolari di ogni flavivirus influenzano notevolmente gli algoritmi diagnostici da applicare nell’identificazione delle infezioni da flavivirus. In generale, molti laboratori hanno scelto i test sierologici per diagnosticare le infezioni causate dai flavivirus, grazie alla loro accuratezza e alla disponibilità di test commerciali basati su standard di alta qualità. Tuttavia, la presenza di reazioni incrociate sierologiche tra i diversi virus e il tempo necessario per rilevare gli anticorpi in alcune infezioni ostacolano l’utilità della sierologia come strumento diagnostico per le infezioni acute da flavivirus. L’isolamento virale costituisce il metodo “gold standard” per ottenere una diagnosi confermata di flavivirus.

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Tabella 2. Algoritmi di diagnosi del Flavivirus.

	Gould E A, Solomon T. Flavivirus patogeni . The Lancet, 2008, 371(9611): 500-509.
	Gaunt M W, Sall A A, de Lamballerie X, et al. Phylogenetic relationships of flaviviruses correlate with their epidemiology, disease association and biogeography . Journal of General Virology, 2001, 82(8): 1867-1876.
	Kuno G, Chang G J J, Tsuchiya K R, et al. Filogenesi del genere Flavivirus . Journal of virology, 1998, 72(1): 73-83.
	Mukhopadhyay S, Kuhn R J, Rossmann M G. A structural perspective of the flavivirus life cycle. Nature Reviews Microbiology, 2005, 3(1): 13-22.
	Huang Y J S, Higgs S, Horne K M E, et al. Flavivirus-mosquito interazioni. Virus, 2014, 6(11): 4703-4730.