FARMACOLOGIA CLINICA

Farmacodinamica

REVEX previene o inverte gli effetti degli oppioidi, inclusi depressione respiratoria, sedazione e ipotensione. Gli studi farmacodinamici hanno dimostrato che REVEX ha una durata d’azione più lunga del naloxone a dosi completamente invertite. REVEX non ha attività agonista degli oppioidi.

REVEX non è noto per produrre depressione respiratoria, effetti psicotomimetici o costrizione pupillare. Nessuna attività farmacologica è stata osservata quando REVEX è stato somministrato in assenza di agonisti oppioidi.

REVEX non ha dimostrato di produrre tolleranza, dipendenza fisica o potenziale di abuso.

REVEX può produrre sintomi acuti di astinenza in individui dipendenti da oppioidi.

Farmacocinetica

Nalmefene ha mostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo la somministrazione endovenosa di 0,5 mg a 2,0 mg. I parametri farmacocinetici per il nalmefene dopo una somministrazione endovenosa di 1 mg in volontari maschi adulti sono elencati nella tabella 1.

Tabella 1: Parametri farmacocinetici medi (CV%) del nalmefene in maschi adulti dopo una dose di 1 mg per via endovenosa

Parametro	Giovane, N=18	Anziani, N=11
Età	19-32	62-80
Cp a 5 min. (ng/mL)	3.7 (29)	5.8 (38)
Vdss (L/kg)	8.6(19)	8.6 (29)
Vc (L/kg)	3.9 (29)	2.8 (41)
AUC0-inf (ng-hr/mL)	16.6 (27)	17.3 (14)
T½ terminale (ora)	10.8 (48)	9.4 (49)
Clplasma (L/hr/kg)	0.8 (23)	0.8 (18)

Assorbimento

Nalmefene era completamente biodisponibile dopo somministrazione intramuscolare o sottocutanea in 12 volontari maschi rispetto al nalmefene endovenoso. Le biodisponibilità relative delle vie di somministrazione intramuscolare e sottocutanea erano 101,5%± 8,1% (media ± SD) e 99,7%± 6,9%, rispettivamente. Il nalmefene verrà somministrato principalmente come bolo endovenoso, tuttavia il nalmefene può essere somministrato per via intramuscolare (IM) o sottocutanea (SC) se non è possibile stabilire un accesso venoso. Mentre il tempo alla massima concentrazione plasmatica di nalmefene è stato di 2,3 ± 1,1 ore dopo la somministrazione intramuscolare e di 1,5 ± 1,2 ore dopo la somministrazione sottocutanea, è probabile che le concentrazioni plasmatiche terapeutiche vengano raggiunte entro 5-15 minuti dopo una dose da 1 mg in caso di emergenza. A causa della variabilità nella velocità di assorbimento per la somministrazione IM& SC, e dell’incapacità di titolazione ad effetto, si deve prestare grande attenzione se devono essere somministrate dosi ripetute per queste vie.

Distribuzione

Dopo una dose parenterale di 1 mg, il nalmefene è stato distribuito rapidamente. In uno studio sull’occupazione dei recettori cerebrali, una dose di 1 mg di nalmefene ha bloccato oltre l’80% dei recettori degli oppioidi nel cervello entro 5 minuti dalla somministrazione. I volumi apparenti di distribuzione a livello centrale (Vc) e allo steady-state (Vdss) sono 3,9 ± 1,1 L/kg e 8,6 ± 1,7 L/kg, rispettivamente. Gli studi di ultrafiltrazione del nalmefene hanno dimostrato che il 45% (CV 4,1 %) è legato alle proteine plasmatiche in un intervallo di concentrazione da 0,1 a 2 µg/mL. Una determinazione in vitro della distribuzione del nalmefene nel sangue umano ha dimostrato che il nalmefene si è distribuito per il 67% (CV 8,7%) nei globuli rossi e per il 39% (CV 6,4%) nel plasma. Il rapporto tra sangue intero e plasma era di 1,3 (CV 6,6%) nell’intervallo di concentrazione nominale nel sangue intero da 0,376 a 30 ng/mL.

Metabolismo

Nalmefene viene metabolizzato dal fegato, principalmente per coniugazione glucuronide, ed escreto nelle urine. Nalmefene è anche metabolizzato in tracce di un metabolita N-dealchilato. Il glucuronide di nalmefene è inattivo e il metabolita N-dealchilato ha una minima attività farmacologica. Meno del 5% del nalmefene viene escreto immutato nelle urine. Il diciassette per cento (17%) della dose di nalmefene viene escreto nelle feci. Il profilo concentrazione-tempo del plasma in alcuni soggetti suggerisce che il nalmefene subisce un riciclaggio enteroepatico.

Eliminazione

Dopo la somministrazione endovenosa di 1 mg di REVEX a maschi normali (età 19-32), le concentrazioni plasmatiche sono diminuite in modo biesponenziale con una ridistribuzione e un’emivita di eliminazione terminale di 41 ± 34 minuti e 10,8 ± 5,2 ore, rispettivamente. La clearance sistemica del nalmefene è di 0,8 ± 0,2 L/hr/kg e la clearance renale è di 0,08 ± 0,04 L/hr/kg.

Popolazioni speciali

Anziani

La proporzionalità della dose è stata osservata nell’AUC0-inf del nalmefene dopo la somministrazione endovenosa da 0,5 a 2 mg a soggetti maschi anziani. Dopo una dose di 1 mg di nalmefene per via endovenosa, non ci sono state differenze significative tra soggetti adulti maschi giovani (19-32 anni) e anziani (62-80 anni) per quanto riguarda la clearance plasmatica, il volume di distribuzione allo stato stazionario o l’emivita. C’è stata un’apparente diminuzione legata all’età del volume centrale di distribuzione (giovani: 3,9±1,1 L/kg, anziani: 2,8 ± 1,1 L/kg) che ha portato a una maggiore concentrazione iniziale di nalmefene nel gruppo degli anziani. Mentre le concentrazioni plasmatiche iniziali di nalmefene erano transitoriamente più alte negli anziani, non si prevede che questa popolazione richieda un aggiustamento del dosaggio. Non sono stati osservati eventi avversi clinici negli anziani dopo la dose di 1 mg di nalmefene per via endovenosa.

Pazienti con compromissione epatica

I soggetti con malattia epatica, se confrontati con controlli normali abbinati, hanno avuto una diminuzione del 28,3% nella clearance plasmatica del nalmefene (0,56 ± 0,21 L/hr/kg contro 0,78 ± 0,24 L/hr/kg, rispettivamente). L’emivita di eliminazione è aumentata da 10,2 ± 2,2 ore a 11,9 ± 2,0 ore nei soggetti epaticamente compromessi. Non si raccomanda alcun aggiustamento del dosaggio poiché il nalmefene sarà somministrato come ciclo di terapia acuta.

Pazienti con insufficienza renale

C’è stata una diminuzione statisticamente significativa del 27% nella clearance plasmatica del nalmefene nella popolazione con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) durante l’interdialisi (0.57± 0,20 L/hr/kg) e una clearance plasmatica ridotta del 25% nella popolazione ESRD durante l’intradialisi (0,59 ± 0,18 L/hr/kg) rispetto ai normali (0,79± 0,24 L/hr/kg). L’emivita di eliminazione è stata prolungata nei pazienti ESRD da 10,2 ± 2,2 ore nei normali a 26,1 + 9,9 ore. (Vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE.)

Differenze di genere

Non ci sono stati studi farmacocinetici sufficienti per stabilire definitivamente se la farmacocinetica del nalmefene differisce tra i generi.

Sperimentazioni cliniche

REVEX è stato somministrato per invertire gli effetti degli oppioidi dopo anestesia generale e nel trattamento di overdose. È stato anche usato per invertire gli effetti sistemici degli oppioidi intratecali.

Reversal of Postoperative Opioid Depression

REVEX (nalmefene hydrochloride injection) (N=326) è stato studiato in 5 studi controllati in pazienti che avevano ricevuto morfina o fentanyl intraoperatoriamente. Il criterio di efficacia primario era l’inversione della depressione respiratoria. Un’inversione positiva è stata definita come un aumento della frequenza respiratoria di 5 respiri al minuto e una frequenza respiratoria minima di 12 respiri al minuto. Cinque minuti dopo la somministrazione, singole dosi iniziali di REVEX di 0,1, 0,25, 0,5, o 1,0 µg/kg hanno effettivamente invertito la depressione respiratoria in modo dose-dipendente. Venti minuti dopo la somministrazione iniziale, la depressione respiratoria era stata efficacemente invertita nella maggior parte dei pazienti che avevano ricevuto dosi cumulative entro l’intervallo raccomandato (da 0,1 a 1,0 µg/kg). Dosi totali di REVEX superiori a 1,0 µg/kg non hanno aumentato la risposta terapeutica. La somministrazione postoperatoria di REVEX alle dosi raccomandate non ha impedito la risposta analgesica agli oppioidi successivamente somministrati.

Rinversione dell’effetto degli oppioidi somministrati per via intratecale

REVEX per via endovenosa a dosi di 0,5 e 1,0 µg/kg è stato somministrato a 47 pazienti cui è stata somministrata morfina intratecale. Una o due dosi di 0,5 e 1,0 µg/kg di REVEX hanno invertito la depressione respiratoria nella maggior parte dei pazienti. La somministrazione di REVEX alle dosi raccomandate non ha impedito la risposta analgesica agli oppioidi successivamente somministrati.

Management of Known or Suspected Opioid Overdose

REVEX (N=284) a dosi da 0,5 mg a 2,0 mg è stato studiato in 4 prove di pazienti che si presumeva avessero assunto un’overdose di oppioidi. Le dosi di REVEX da 0,5 mg a 1,0 mg hanno efficacemente invertito la depressione respiratoria entro 2-5 minuti nella maggior parte dei pazienti che hanno successivamente confermato un’overdose di oppioidi. Una dose totale superiore a 1,5 mg non ha aumentato la risposta terapeutica.