Reazioni di Mannich asimmetriche
Sono stati fatti progressi verso reazioni di Mannich asimmetriche. Quando è correttamente funzionalizzato, il ponte etilenico appena formato nell’addotto di Mannich ha due centri prochirali che danno origine a due coppie diastereomeriche di enantiomeri. La prima reazione asimmetrica di Mannich con un’aldeide non modificata è stata effettuata con (S)-prolina come catalizzatore chirale naturale.
La reazione che avviene è tra una semplice aldeide, come la propionaldeide, e un’immina derivata da etilgliossilato e p-metossianilina (PMP = parametossifenile) catalizzata da (S)-prolina in diossano a temperatura ambiente. Il prodotto di reazione è diastereoselettivo con una preferenza per la reazione syn-Mannich 3:1 quando il sostituente alchilico sull’aldeide è un gruppo metilico o 19:1 quando il gruppo alchilico il gruppo pentilico molto più grande. Dei due possibili syn addotti (S,S) o (R,R) la reazione è anche enantioselettiva con una preferenza per l’addotto (S,S) con eccesso enantiomerico maggiore del 99%. Questa stereoselettività è spiegata nello schema seguente.
La prolina entra in un ciclo catalitico reagendo con l’aldeide per formare un’enammina. I due reagenti (immina ed enammina) si allineano per la reazione di Mannich con attacco facciale Si dell’immina da parte del Si-face dell’enammina-aldeide. L’alleggerimento del ceppo sterico impone che il residuo alchilico R dell’enammina e il gruppo dell’immina siano antiperiplanari all’approccio che blocca il modo syn di aggiunta. L’enantioselettività è ulteriormente controllata dal legame a idrogeno tra il gruppo acido carbossilico della prolina e l’immina. Lo stato di transizione per l’addizione è un anello di nove membri con conformazione a sedia con legami singoli parziali e doppi legami. Il gruppo prolina viene riconvertito in aldeide e si forma un singolo isomero (S,S).
Modificando il catalizzatore della prolina è anche possibile ottenere addotti anti-Mannich.
Un gruppo metilico addizionale attaccato alla prolina forza un approccio enaminico specifico e lo stato di transizione ora è un anello a 10 membri con aggiunta in anti-modo. La diastereoselettività è almeno anti:syn 95:5 indipendentemente dalla dimensione del gruppo alchilico e l’enantiomero (S,R) è preferito con almeno il 97% di ee.